Сибутрамін

Сибутраміну гідрохлориду моногідрат — кристалічний порошок від білого до кремового кольору. Розчинність у воді: 2,9 мг/мл за pH 5,2. Коефіцієнт розподілу (октанол/вода): 30,9 (pH 5,0). Молекулярна вага 334,33.

Сибутрамін використовується для придушення апетиту з метою досягнення схуднення при лікуванні пацієнтів з ожирінням. Комплексна підтримуюча терапія при аліментарному ожирінні з індексом маси тіла від 30 кг/м² і більше або з індексом маси тіла від 27 кг/м² і більше, але за наявності інших факторів ризику, зумовлених надлишковою масою тіла (цукровий діабет тип 2, дисліпопротеїнемія).

• Епілепсія, моторно-вербальний тик (мимовільні скорочення м'язів, порушення артикуляції)
• дитячий та літній вік (безпека та ефективність застосування у дітей віком до 18 років та у людей старше 65 років не визначені).
• Застосування при вагітності та годуванні груддю. При вагітності не рекомендується (адекватні та строго контрольовані дослідження у жінок не проведено). Категорія дії на плід за FDA — C. Невідомо, чи проникає сибутрамін та його метаболіти у грудне молоко. У період грудного вигодовування застосування не рекомендується.

Сибутрамін протипоказаний пацієнтам, якщо у них є:

• Психічні стани, такі як нервова булімія, нервова анорексія, серйозна депресія або наявна манія
• Анамнез або схильність до зловживання наркотиками чи алкоголем
• Гіперчутливість до препарату або будь-якої з неактивних речовин
• Вік до 18 і старше 65 років^[15]
• Лікування інгібітором МАО, антидепресантом або іншими центральноактивними препаратами, особливо іншими аноретиками
• Захворювання периферичних артерій в анамнезі
• Недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія (наприклад, > 145/90 мм рт.ст.), обережність при контрольованій гіпертензії
• Легенева гіпертензія
• Пошкодження серцевих клапанів
• Ішемічна хвороба серця (наприклад, стенокардія, інфаркт міокарда в анамнезі), застійна серцева недостатність, тахікардія, оклюзійне захворювання периферичних артерій, аритмія^[15]
• Інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА)
• Гіпертиреоз (гіперфункція щитоподібної залози)
• Закритокутова глаукома
• Судомні розлади
• Збільшення передміхурової залози із затримкою сечі (відносне протипоказання)
• Феохромоцитома
• Вагітність і грудне годування (відносне протипоказання)

Збільшену кількость серцево-судинних захворювань спостерігали у людей, які приймали сибутрамін, порівняно з контрольною групою (11,4 % проти 10,0 %)^[16]. У 2010 році FDA відзначило побоювання, що сибутрамін підвищує ризик серцевих нападів та інсультів у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі^[16].

Частими побічними ефектами є: сухість у роті, парадоксально підвищений апетит, нудота, дивний смак у роті, розлад шлунка, запор, проблеми зі сном, запаморочення, сонливість, менструальні спазми/болі, головний біль, набряки або біль у суглобах/м'язах.

У огляді 2016 року було виявлено, що сибутрамін значно підвищує артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень у деяких пацієнтів. У випадку застосування необхідний регулярний контроль артеріального тиску. В оновленому огляді 2021 року сибутрамін відсутній, оскільки препарат було вилучено з ринку^[17].

Наступні побічні ефекти є нечастими, але серйозними та вимагають негайної медичної допомоги: серцеві аритмії, парестезії, зміни психіки/настрою (наприклад, збудження, неспокій, сплутаність свідомості, депресія, зрідка думки про самогубство).

Симптоми, які вимагають термінової медичної допомоги, це судоми, проблеми з сечовипусканням, аномальні синці або кровотечі, мелена, блювота, жовтяниця, лихоманка та озноб, біль у грудях, геміплегія, порушення зору, задишка та набряк .

В цей час випадків легеневої гіпертензії не зафіксовано.

Сибутрамін має кілька клінічно значущих взаємодій. Одночасне застосування з інгібіторами моноаміноксидази (ІМАО, як-то селегілін) протипоказано, оскільки це може підвищити ризик серотонінового синдрому — відносно рідкого, але дуже серйозного побічного ефекту^[18]. (Сибутрамін не слід приймати протягом двох тижнів після припинення інгібіторів МАО.) До такого ж ефекту може приводити одночасний прийом сибутраміну і певних ліків, що використовуються для лікування мігрені (як-то ерголіни, триптани), а також опіоїдів^[18].

Одночасне застосування сибутраміну та препаратів, які пригнічують CYP3A4 (таких як кетоконазол та еритроміцин) може підвищити рівень сибутраміну в плазмі^[19].

Сибутрамін не впливає на ефективність гормональної контрацепції^[18].

Сибутрамін зазвичай використовується у формі гідрохлориду моногідрату .

Сибутрамін є інгібітором зворотного захоплення серотоніну-норадреналіну (SNRI), який у людей знижує зворотне захоплення норадреналіну (на ~73 %), серотоніну (на ~54 %) і дофаміну (на ~16 %)^[22], таким чином підвищуючи рівень цих речовин у синаптичних щілинах і допомагає підвищити відчуття ситості за впливає на апетит, збільшує термогенез (внаслідок опосередкованої активації β3-адренорецепторів), впливає на буру жирову тканину. Старіші анорексичні засоби, такі як амфетамін і фенфлурамін, прискорюють вивільнення цих нейромедіаторів, а не впливають на їх зворотне захоплення^[23].

Механізм дії сибутраміну подібний до трициклічних антидепресантів, і він продемонстрував антидепресивну дію на тваринних моделях депресії^[13]. Він був схвалений Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США (FDA) у листопаді 1997 року для лікування ожиріння.

Повідомляється, що сибутрамін є проліками двох активних метаболітів, десметилсибутраміну (M1; BTS-54354) і дидесметилсибутраміну (M2; BTS-54505), з набагато більшою ефективністю як інгібітори зворотного захоплення моноамінів^[24][25]. Подальші дослідження показали, що (R)-енантіомери кожного метаболіту виявляють значно сильніший аноректичний ефект, ніж (S)-енантіомери^[26].

На відміну від інших серотонінергічних пригнічувачів апетиту, таких як фенфлурамін, сибутрамін та його метаболіти мають лише низьку та, ймовірно, несуттєву спорідненість до рецептора 5-HT _2B^[22].

Під час лікування спостерігається незначний підйом артеріального тиску у спокої (на 1-3 мм рт. ст.) та помірне почастішання пульсу (на 3-7 уд./хв), але в поодиноких випадках можливі більш виражені зміни. При одночасному застосуванні з інгібіторами мікросомального окиснення збільшується частота серцевих скорочень (на 2,5 уд.). /хв) і подовжується інтервал QT (на 9,5 мс).

Сибутрамін добре всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (77 %), але піддається значному метаболізму першого проходження, що знижує його біодоступність. Сам препарат досягає максимального рівня в плазмі крові через 1 годину після прийому, а також має період напіввиведення 1 годину.

Сибутрамін метаболізується ізоферментом CYP3A4 цитохрому Р450 до двох фармакологічно активних первинних і вторинних амінів (так звані активні метаболіти 1 і 2, які значно перевершують сибутрамін за здатністю інгібувати зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну) з періодом напіврозпаду 14 і 16 годин відповідно. Пікові концентрації активних метаболітів 1 і 2 у плазмі крові досягаються через три-чотири години. Одночасне споживання їжі знижує збільшує час досягнення максимальної концентрації на 3 години. Рівноважна концентрація активних метаболітів у крові досягається протягом 4 днів після початку лікування та приблизно в 2 рази перевищує плазмовий рівень після разової дози. У дослідженнях in vitro активні метаболіти блокують також зворотне захоплення дофаміну, але в 3 рази слабше, ніж 5-НТ та норадреналіну. Інгібує захоплення 5-НТ тромбоцитами та може змінювати функції тромбоцитів.

Наступний метаболічний шлях в основному призводить до двох неактивних кон'югованих і гідроксильованих метаболітів (так звані метаболіти 5 і 6). Метаболіти 5 і 6 в основному виводяться із сечею.

Сибутрамін і два його активні N-деметильовані метаболіти можна виміряти в біорідинах рідинною хроматографією — мас-спектрометрією. Рівні цих трьох видів у плазмі зазвичай знаходяться в діапазоні 1–10 мг/л у осіб, які проходять терапію препаратом. Вихідна сполука та норсибутрамін часто не виявляються в сечі, але динорсибутрамін зазвичай присутній у концентраціях >200 мг/л^[27][28][29].

Застосування можливе лише у випадках, коли інші заходи, створені задля зниження маси тіла, малоефективні. Лікування має здійснюватися під контролем лікаря, який має досвід корекції ожиріння в рамках комплексної терапії (дієта, зміна навичок харчування та способу життя, підвищення фізичної активності). Період прийому повинен бути обмежений у часі.

Симптоми передозування: посилення вираженості побічних ефектів, найчастіше — тахікардія, підвищення артеріального тиску, головний біль та запаморочення. Лікування: прийом активованого вугілля, симптоматична терапія, моніторинг життєво важливих функцій, при підвищенні АТ та тахікардії — призначення β-адреноблокаторів.

Сибутрамін після розробки у 1988 році був класифікований у Сполучених Штатах як контрольована речовина Списку IV.

У 1997 році FDA США схвалила його для зниження ваги та підтримки втрати ваги у людей з ІМТ більше або рівним 30 кг/м2 або для людей з ІМТ ≥27 кг/м2, які мають інші серцево-судинні фактори ризику^[30]. Він продавався під різними торговими марками, включаючи Reductil, Meridia, Siredia та Sibutrex.

У 2002 році дослідження вивчали повідомлення про раптову смерть, серцеву недостатність, ниркову недостатність і проблеми зі шлунково-кишковим трактом. Незважаючи на петицію заснованої Ральфом Надером неурядової організації Public Citizen у 2002 році^[31], FDA не робило жодних спроб вилучити препарат, але брало участь у слуханнях у Сенаті в 2005 році^[32]. Подібним чином у 2004 році Девід Грем, «інформатор» FDA, свідчив перед фінансовим комітетом Сенату, що сибутрамін може бути більш небезпечним, ніж захворювання, для яких він використовується^[33].

Між січнем 2003 року та листопадом 2005 року було проведено велике рандомізоване контрольоване дослідження «Серцево-судинні результати застосування сибутраміну» (SCOUT) за участю 10 742 пацієнтів, яке перевіряло, чи знижує сибутрамін, який приймали в рамках програми контролю ваги, ризик серцево-судинних ускладнень у людей із високим ризиком серцевих захворювань та дійшли висновку, що використання сибутрамін може підвищувати ризик нефатального ІМ, нефатальної ЦВА, зупинки серця та смерті від серцево-судинного нападу^[34].

21 січня 2010 року Європейське агентство з лікарських засобів рекомендувало призупинити ліцензію на продаж сибутраміну на основі результатів дослідження SCOUT.^[35]

У квітні 2010 року Девід Хаслам (голова Національного форуму з питань ожиріння) заявив у статті, що не погоджується з ожирінням, «Сибутрамін: пішов, але не забутий», що дослідження SCOUT мало недоліки, оскільки охоплювало лише пацієнтів із високим ризиком і не розглядало пацієнтів із ожирінням, які не мали серцево-судинних ускладнень або подібних протипоказань.^[36]

У серпні 2010 року FDA додало нове протипоказання для пацієнтів старше 65 років, оскільки клінічні дослідження сибутраміну не включали достатньої кількості таких пацієнтів^[15].

8 жовтня 2010 року FDA рекомендувало не продовжувати призначення через непотрібні серцево-судинні ризики для пацієнтів, попросивши Abbott Laboratories добровільно згорнути продаж^[30]. Того ж дня Abbott оголосив про вилучення сибутраміну з ринку США, посилаючись на занепокоєння щодо мінімальної ефективності в поєднанні з підвищеним ризиком несприятливих серцево-судинних подій^[37].

22 грудня 2008 року Управління з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів Сполучених Штатів попередило споживачів про 27 різних продуктів, що продаються як «дієтичні добавки» для схуднення, які незаконно містять нерозголошену кількість сибутраміну^[38]. У березні 2009 року Дітер Мюллер зі співавторами опублікував дослідження випадків виявлення сибутраміну в китайських «трав'яних біодобавках», які продаються в Європі і містять у два рази більшу дозу, ніж легально ліцензований препарат^[39].

Ще 34 продукти були відкликані FDA 22 квітня 2009 року, що ще більше підкреслило ризики, пов'язані з нерегульованими «травними добавками» для нічого не підозрюючих людей. Це занепокоєння особливо стосується тих, хто має захворювання, несумісні з незаявленими фармацевтичними домішками^[40]. У січні 2010 року подібне попередження було видано щодо підроблених версій безрецептурних препаратів для схуднення, що продаються через Інтернет. Замість активного інгредієнта орлістату підроблені препарати містять сибутрамін, причому в концентраціях, які щонайменше вдвічі перевищують рекомендовану для схуднення^[41].

У березні 2010 року Міністерство охорони здоров'я Канади повідомило громадськість, що на ринку було виявлено незаконну «Herbal Diet Natural», яка містить сибутрамін, який є рецептурним препаратом у Канаді, без зазначення сибутраміну як інгредієнта^[42]. У жовтні 2010 року FDA сповістило споживачів про те, що «капсули для схуднення Slimming Beauty Bitter Orange містять активний фармацевтичний інгредієнт сибутрамін, ліки, що відпускаються лише за рецептом і є стимулятором. Сибутрамін не вказано на етикетці продукту.»^[43]

У жовтні 2010 року MHRA у Великій Британії видало попередження щодо «чаю Payouji» та «Pai You Guo Slim Capsules», які містять незаявлену кількість сибутраміну^[44].

30 грудня 2010 року FDA випустило попередження щодо дієтичних продуктів «Fruta Planta», які містять незаявлену кількість сибутраміну. У відкликанні зазначено, що «БЕЗПЕЧНОЇ формули на ринку США НЕ існує, і що всі версії Fruta Planta містять сибутрамін. Усі версії НЕБЕЗПЕЧНІ, і їх не можна купувати з будь-якого джерела»^[45].

У 2011 році було виявлено, що деякі нелегальні продукти для схуднення, імпортовані в Ірландію, містять сибутрамін^[46][47]. У 2012 році подібне занепокоєння було висловлено в Австралії, де було виявлено, що незаконно імпортовані харчові добавки містять сибутрамін, що призвело до попередження громадськості від Австралійського управління терапевтичних товарів .^[48]

У жовтні 2011 року FDA попередило, що 20 брендів дієтичних добавок містять сибутрамін^[49].

У дослідженні 2018 року FDA виявило синтетичні добавки, включаючи сибутрамін, у понад 700 дієтичних добавках, які продаються як «природні», «традиційні» або «лікарські засоби на травах»^[50].

Згідно з наказом МОЗ України № 334 від 15.04.2010 року, лікарських засобів, що містять діючу речовину сибутрамін, були тимчасово заборонено до застосування на території України.

Відповідно до постанови КМУ № 373 від 31.05.2010 року, сибутрамін було внесено у список психотропних речовин, обіг яких обмежено. Постанова набула чинности 4 червня 2010 року. З цього часу препарати з сибутраміном підпадають під дію закону «Про обіг в Україні наркотичних засобів, психотропних речовин, їх аналогів і прекурсорів» і операції з ними можливі лише на підставі відповідної ліцензії^[12]

• Прес-реліз компанії Abbott щодо вилучення Meridia
• Інформація про препарат сибутрамін з посібника Merck . Містить інформацію про дозування та вичерпний перелік найменувань міжнародних брендів
• Веб-сайт Управління з контролю за харчовими продуктами та ліками США (FDA) щодо безпеки продукції