Vid Oscarsgalan 2004 nominerades hans kortfilm Two Cars, One Night i kategorin Bästa kortfilm. Tillsammans med Jemaine Clement grundade han humorduon The Humourbeasts. De två samarbetade även i Waititis långfilmsdebut från 2007 Eagle vs Shark (ibland kallad Örn möter haj) där Clement spelade den ena huvudrollen. Waititi har även regisserat avsnitt av TV-serien Flight of the Conchords.[13]
Hans spelfilmer Boy (2010) och Hunt for the Wilderpeople (2016) är de filmer från Nya Zeeland som varit bästsäljande titlar någonsin, där den sistnämnda fortfarande innehar rekordet (januari 2020).[15][16] Han medregisserade och spelade huvudrollen i skräckkomedifilmen What We Do in the Shadows (2014) med Jemaine Clement. Bland Waititis senaste regimeriter finns superhjältefilmen Thor: Ragnarok (2017) och den satiriska svarta komedin Jojo Rabbit (2019). Den senare skrev han manus till och spelade även rollen som Adolf Hitler.