Студија 329

Студија 329 била је скуп осмонедељних насумичних клиничких испитивања на слепо која су вршена у 12 универзитетских или болничких психијатријских одељења у САД и Канади у периоду од 1994. до 1997.^[1][20] Студија је упоредила пароксетин са имипрамином код тинејџера старости 12 до 18 година са депресивним поремећајем у трајању од најмање осам недеља.^[1] Мартин Келер, тада професор психијатрије на Универзитету Браун, предложио је испитивање компанији 1992. као највеће истраживање до тада за испитивање ефикасности ССРИ антидепресива код деце.^[8]

Након скрининг фазе априла 1994., нa 275 пацијената је случајно додељен пароксетин, имипрамин или плацебо.^[21][22] Групи пароксетина даване су дозе од 20 милиграма дневно током четири недеље, повећавајући на 30 милиграма у петој и 40 милиграма у шестој недељи, уколико је лекар сматрао да је то прикладно. Последња студијска посета била је у мају 1997. године, а пацијентима је откривена тајна у октобру.^[23]

Протокол студије описује два основна и шест секундарних исхода помоћу којих се мери ефикасност.^[23][24] Подаци су показали да пароксетин није био ефикаснији од плацеба. Према Мелани Њуман, „лек је дао позитиван резултат само када су примењене четири нове мере секундарног исхода које су уведене након прве анализе података. Петнаест нових мера секундарног исхода није успело да донесе позитивне резултате.”^[23]

Једанаест испитаника на пароксетину, у поређењу са пет испитаника на имипрамину и два на плацебу, доживело је проблеме у понашању и емоционалну лабилност. Истраживачи су догађаје доживели као нежељене ако су резултирале хоспитализацијом, самоубилачким понашањем, или ако је лекар неки догађај сматрао озбиљним. Од 93 особе које су узимале пароксетин, једна особа је имала главобоље, а 10 особа је имало психијатријске проблеме. Од тих 10 особа седморо је хоспитализовано. Двоје од 10 је доживело погоршање депресије, двоје је имало проблеме са понашањем попут агресије, једна особа је доживљавала претерану еуфорију, и њих пет је било емоционално лабилно, укључујући једну особу са самоубилачким идејама и понашањем. Од 95 пацијената који су узимали импирамин, и 89 на плацебу, по једна особа у обе групе је доживела емоционалну нестабилност. Ипак, Келер је у свом чланку закључио да је од 11 нежељених догађаја, само главобоља била последица коришћења пароксетина.^[25]

Октобра 1998. године одељење за неоронауке фирме SmithKline Beecham је објавило рад „Seroxat/Paxil адолесцентна депресија: Рад од трећој фази клиничких студија“, у ком су разматрали студије 329 и 377.^[26] Студија 377 је испитивање спроведено од 1995. до 1998. године, трајало је 12 недеља, и поредило је пароксетин и плацебо код тинејџера.

У раду је објашњено да SmithKline Beecham неће предати регулаторима податке о студијама 329 и 377, и разматрано је како треба пажљиво ширити те податке како би се избегао било какав негативни комерцијални утицај.^[8] У прилогу дописа наведено је да су резултати разочаравајући и да не подржавају тврдњу етикете да се пароксетин може користити за лечење адолесцената: „Најбоље што се могло постићи је изјава да, иако су подаци о безбедности били убедљиви, ефикасност није доказана.“^[27] У раду је речено да би било комерцијално неприхватљиво укључити изјаву да ефикасност није доказана, јер би то нарушило профил пароксетина.^[26]

Студија 329 је показала „ефикасност Seroxat/Paxil-а код свих показатеља депресије“, али по овом раду „није успела да докаже статистички значајну разлику од плацеба по примарним мерама ефикасности“. Студија 377 такође „није успела да докаже било какво одвајање Seroxat/Paxil-а од плацеба“. SmithKline Beecham је одлучио да објави студију 329, али не и 377, и да не поднесе ни једну пријаву регулаторима јер су били „недовољно робусни да подрже промену етикета“.^[26]

Документ је процурео током суђења и први пут га је објавио Канадски часопис медицинског удружења у марту 2004. Представник GSK-a је тврдио да допис доводи до непримерног закључка и да није у складу са чињеницама, да се GSK придржавао свих регулаторних захтева за излагање података о безбедности, и да су лекарима послали податке о безбедности и ефикасности путем плаката, сажетака и других публикација.^[8]

Иако су у чланку JAACAP-а као аутори наведени Мартин Келер и још 21 лекар и истраживач, чланак је написала компанија Scientific Therapeutics Information (STI), копманија из Спрингфилда у Њу Џерзију специјализована за комуникације у фармацеутској индустрији.^[28] У чланку се није помињао STI. Поменуто је да је у уређивању чланка помогла Сали К. Ладен, и на списку аутора се налазио Џејмс Мекаферти из GSK-а, али чланак није открио његову припадност компанији.^[1]

STI је са компанијом SmithKline Beecham радио на промоцији пароксетина од почетка 1990-их. Сали Ладен и Џон Романкиевиц из STI –а су у априлу 1998. послали 17,250 долара SmithKline Beecham-у како би радили на шест нацрта студије о 329 радова, укључујући коначни нацрт, који покрива раздобље до марта 1999. године. Износ се плаћао у ратама: 8,500 долара на почетку, 5,125 долара после трећег нацрта и 3.625 долара након слања чланка у часопис.^[28][29]

Процена је обухватала целокупно писање, уређивање, истраживање, уређивање копија, уметнички рад и координацију са лекарима и другима који ће бити именовани као аутори. Мартин Келер би био наведен као главни аутор.^[28] Први нацрт био је спреман до децембра 1998.^[30] Документи SmithKline Beecham-а показују да су Ладен и STI управљали читавим процесом објављивања, укључујући писање пропратног писма часопису које је она послала Келлеру, с упутством да га пренесе у свој образац.^[31]

STI је први пут предао чланак у часопису Америчког лекарског удружења (ЈАМА), који га је одбио у новембру 1999. Забринутост коју су исказали рецензенти ЈАМА-е укључивала је да је „главни налаз студије висока стопа реакције на плацебо“. Такође су предложили да именовани аутори потврде да им је „одобрен пун приступ скупу података ради провере тачности извештаја“.^[32][33]

У првим нацртима рада за ЈАМА-у нису поменути озбиљни штетни догађаји. Научник SmithKline Beecham-а Џејмс Мекаферти је додао пасус о томе у јулу 1999. године, додајући да је 11 пацијената на пароксетину имало озбиљне штетне догађаје, у односу на два пацијента на плацебу: „погоршање депресије, емоционалне лабилности и главобоље сматрали су се повезаним, или евентуално повезаним са лечењем“.^[34][35] Ово је промењено у коначној верзији где је речено да је лекар само главобољу повезао са лечењем пароксетином.^[25][34]

Децембра 1999. године, Ладен је предала преправљени документ JAACAP-у, који је у то време водила Мина К. Дулкан, главна уредница. Према Мелани Њуман из BMJ-а представници JAACAP-а су написали да није јасно приказана ефикасност пароксетина, и упитали да ли због високе стопе реакције на плацебо ССРИ треба сматрати терапијом прве линије.^[32] JAACAP је прихватио чланак у јануару 2001.^[36] и објавио га у јулу.^[1]

У чланку је закључено да је пароксетин генерално добро подношен и ефикасан за лечење депресије код адолесцената.^[7] Мекафертијев пасус о могућој повезаности лечења са погоршањем депресије и емоционалном лабилношћу је уклоњен. Једини нежељени догађај који се у чланку приписује пароксетину је главобоља код једног пацијента.^[25][34] У чланку је речено да је истражитељ оценио да су ови озбиљни нежељени догађаји повезани са лечењем код само 4 пацијента (пароксетин, 1; имипрамин, 2; плацебо, 1), и да се узрочно-последична веза не може поуздано утврдити. Закључено је: „Налази ове студије пружају доказ ефикасности и сигурности ССРИ, пароксетина у лечењу адолесцентске депресије.“^[7]

Глаксосмитклајн је користио чланак Америчке академије за дечију и адолесцентну психијатрију (ЈААЦАП) за промоцију пароксетина лекарима за употребу код тинејџера, док лек није одобрен за употребу код деце и адолесцената. Компанијама за лекове забрањено је промовирање лекова за неодобрену употребу, али лекарима је дозвољено да прописују лекове за оно што је познато као алтернативна употреба. У Уједињеном Краљевству је за децу и адолесценте 1999.^[37] године написано 32.000 рецепата за пароксетин, а у САД 2,1 милиона 2002. године, зарадивши 55 милиона Глаксосмитклајну.^[5][38]

7. августа 2001. Сали Лејден, главни аутор чланка ЈААЦАП-а, приредио је Глаксосмитклајн-у да купи 500 копија чланка, 300 за Келер и 200 за Закериа Хавкинса из Глаксосмитклајн-овог тима за управљање производима пароксетина. 16. августа 2001. Закери Хавкинс шаље писмо о студији 329 „сви продајни заступници који продају пароксетин“, називајући студију 329 „најсавременијом, најзначајнијом студијом.“^[39][40] Писмо се завршава са

Закључно, налази ове студије пружају доказ ефикасности и сигурности пароксетина у лечењу адолесцентске депресије. Ево још једног примера Глаксосмитклајнове посвећености психијатрији изношењем „врхунских“ научних података. Пароксетина је заиста ИЗВАНРЕДАН производ који и даље показује ефикасност, чак и код ове недовољно проучаване популације.^[40]

Шкотска новинарка Шели Џофре представила је четири истражна програма о пароксетину за BBC Панорама између 2002. и 2007. године, укључујући један посвећен студији 329, „Тајне суђења против дрога“ (јануар 2007)^{[41][42][43][44]} Програм за 2007. годину заснован је на хиљадама интерних докумената сакупљених током тужби пацијената и породица против Глаксосмитклајн-а.^[44]

Интересовање Џофреа за пароксетин започео је случајем Тимотина Тобина против SmithKline Beecham из јула 2001. године у Сједињеним Државама. Породица 60-годишњег Доналда Шела тужила је компанију након што је Шел упуцао супругу, ћерку и бебу унуку, а затим извршио самоубиство 2 дана након што је започео курс пароксетина 1998. године. Порота у Вајомингу доделио је тужитељима 6,4 милиона долара.^[45][46]

Први од Џофреових програма, „Тајне сероксата“, емитован је 13. октобра 2002. и обухватио је случај Шел, студија 329, и Глаксосмитклајн-ове напоре продавања лекова деци.^[47] Причајући о студији 329 и употреби пароксетина, Алистер Бенбо, шеф европске психијатрије за Глаксосмитклајн, рекао је Џофреу да је током студије 329 пароксетин „генерално добро поднешен код овако тешке популације.“^[42][48][49]

У фебруару 2003. године МХРА-ов Одбор за сигурност лекова основао је радну групу за истраживање ССРИ и његову безбедности.^[50] У припреми за свој први састанак, МХРА се састала са Глаксосмитклајн-ом 21. маја 2003. како би се осигурала да је Глаксосмитклајн доставила све информације од значаја за пароксетин, и да би дискутовати Џофреов други програм за Панораму.^[20][50]

Пред крај састанка, Глаксосмитклајн је предао информативни документ са 79 страница, „Пароксетин: Критична оцена пароксетин хидрохлорида за лечење педијатријског опсесивно-компулзивног поремећаја и социјалног анксиозног поремећаја код деце и адолесцената“.^[51][52] У рад су обухваћени подаци из девет клиничких испитивања која је Глаксосмитклајн спровео на пароксетину и деци између априла 1994. и септембра 2002:^[53]

МХРА октобра 2003. покреће истрагу због понашања Глаксосмитклајна. Истрага је започета због две бриге: 1. дужина времена између завршетка суђења и ГСК-ово преношење сигурносних брига МХРА-у; 2. начин на који је материјал предат.^[54]

Уместо да је упозорио МХРА на ризик, Глаксосмитклајна доставља податке у вези захтева за ширење индикација пароксетина код деце.^[26][55]

После четворогодишње истраге, МХРА је у марту 2008. године саопштила да неће бити кривичног гоњења.^[54]

У новембру 1995. Алисон Бас, уредник часописа „Бостонски глобус”, започела је истрагу психијатријског одељења Универзитета Бровн којим је председавао Мартин Келер, који је водио Студију 329. Постојале су оптужбе да је одељење узело 218.000 долара из америчких државних средстава за истраживања која изгледају да нису спроведена.^[56][57] Октобра 1999. она је пријавила Келеров финансијски однос са фармацеутском индустријом, који је подразумевао примање 500.000 долара консултантске накнаде претходне године.^[58] Бас-ово дело се развило у књизи о Глаксосмитклајн, пароксетину и Студији 329 „Side Effects: A Prosecutor, a Whistleblower, and a Bestselling Antidepressant on Trial” (објављивања 2008. године).^[59]

У марту 2004. године Управа за храну и лекове је наложила да компаније за лекове прегледају употребу својих ССРИ код деце. Током 2006. године, истраживачи Глаксосмитклајн-а објавили су преглед пет својих испитивања која су укључивала пароксетин и адолесценте или децу, студију 329 и необјављену студију 377. Они су написали да је самоубилачко понашање дошло код 22 од 642 пацијента на пароксетину (3,4 процента) против пет од 549 на плацебу (0,9 процената). У чланку је закључено: „Адолесценти који су лечени пароксетином показали су повећан ризик од самоубилачким догађајима. (...) Присуство неконтролисаних фактора ризика од самоубиства, релативно мала учесталост ових догађаја и њихова преовладавање код адолесцената са тежом депресијском епизодом отежавају идентификацију једног узрока суицидности код ових педијатријских пацијената.”^[60]

Јуна 2004. године државни правобранилац Њујорка Елиот Шпитзер поднео је тужбу против Глаксосмитклајн-а на Врховном суду државе Њујорк због ускраћивања података о клиничком испитивању пароксетина, укључујући из студије 329.^[38][61] Глаксосмитклајн негира било какву неправду и говоре да су подаци прослеђени регулаторима и лекарима на медицинским конвенцијама и на другим начинима.^[62]

Тужба је решена августа 2004. године када Глаксосмитклајн пристаје да плати 2,5 милиона долара и да на свом вебсајту објаве њихове податке о пароксетину и деци и успостави регистар клиничких испитивања који ће садржати сажетке свих испитивања спонзорисаних од стране компаније, почев од 27. децембра 2000. године. До октобра 2004, друге компаније за лекове, укључујући Фајзер, Ели Лили и Merck & Co., договорили су се да оснују сопствене регистре.^[12] Глаксосмитклајн се 2013. придружио AllTrials, британској кампањи за регистровање свих клиничких испитивања и резултата.^[63][64]

До 2009. године Глаксосмитклајн је платио скоро милијарду долара за подмиривање тужба које се односе на пароксетин у вези са 450 самоубистава, ускраћивањем података, као и зависношћу и другим захтевима. Додатних 600 нерешених захтева у вези са малформацијом новорођенчади. Тужбе су произвеле хиљаде интерних докумената предузећа, од којих су неки ушли у јавно власништво.

У Октобру 2011. године Министарство правде Сједињених Држава поднело је тужбу по Закону о лажним захтевима оптужујући Глаксосмитклајн за промоцију лекова за неодобрену употребу, неподношење података о безбедности, пријављивање лажних цена и подмићивање лекара у виду поклона, путовања.^[2] Жалба је укључивала припрему чланка ЈААЦАП-а о студији 329, преувеличавање ефикасности пароксетина уз смањивање ризика и коришћење чланка за промоцију лека за употребу код адолесцената, што Америчка управа за храну и лекове није одобрила.^{[23][41][42][43][44]}

Дечији психијатар Џон Џуреидини из Женске и дечје болнице у Аделаиди и Ан Тонкин са Универзитета у Аделаиди 2003. године затражили су повлачење радова студије 329.^[65][66]

2005. године филозоф Лемон Мекхенри пожалио се уредници ЈААЦАП-а, Мини Дулцан, да су Келлер и неки други истраживачи именовани као аутори радили за Глаксосмитклајн, али нису изјавили свој сукоб интереса и прекршили ауторска правила часописа.^[32] Келер је био саветодавац за неколико компанија које се баве лековима. „Бостонски глобус” саопштава 1999. године да је претходне године зарадио 500.000 долара од консултантског посла који није објављивао часописима који су објавили његово дело нити Америчкој психијатријској асоцијацији.^[67] Дулцан је Мекхенрију одговорио да „уколико не постоји специфична оптужба за превару у истраживању, улога научних часописа није у надгледању ауторства.”^[68]

У јулу 2013. године Џон Џуреидини изразио је намеру да се објави нови извештај о Студији 329 у складу са иницјативом РИАТ-а (обнављање невидљивих и напуштених случајева).^[69][70] Истраживачи РИАТ-а — Џоана Ле Ноури, Џон М. Нарадо, Давид Хили, Џон Џуреидини, Мелиса Равен, Кејтлин Туфануру и Елиа Аби-Џоуди објавили су своју поновну анализу у BMJ-ју у сентембру 2015. године. Закључак је био да су „Ефикасност пароксетина и импирамина се није статички или клинички значајно разликовала од плацеба за било који унапред утврђени примарни или секундарни исход ефикасности“. Такође један од закључака је „Дошло је до клинички значајних пораста ... суицидне идеје и понашанја, као и других озбиљних нежељених догађаја у групи са пароксетином и кардиоваскуларних проблема у групи са имипрамином“.^[17]

FDA је 2007. године захтевао да сви антидепресиви садрже оквирно упозорење на повећан ризик од сомоубилачких мисли и понашања код људи узраста од 18 до 20 година, током првих првих два месеца лечења.^[71] Cocharine преглед употребе ССРИ код деце је 2012. године закључено да постоје докази о повећаном ризику самоубиства код пацијената лечених антидепрецивима. У овом извештају пише „Међутим, с обзиром на ризике нелечене депресије у смислу завршеног самоубиства и утицаја на функционисање, ако се донесе одлука о употреби лекова, тада би флуоксетин могао бити лек првог избора са датима смерницама“.