Прешов је смештен у источној половини државе. Престоница државе, Братислава, налази се 420 км југозападно.
Рељеф: Прешов се развио у истоименој Прешовској котлини, коју прави река Ториса. Надморска висина града је око 250 m. Оближње планине припадају планинском венцу Карпата. Западно од града је издиже Словачко рудогорје, док се источно издижу Сланске врхи.
Људска насеља на овом простору датирају још из палеолита (најстарији нађени предмети су стари око 28 000 година). Насеље под овим именом први пут се спомиње 1247. г., а статус слободног града добија 1374. г. Током следећих векова град је био у саставу Угарске. У другој половини 19. века град је доживео нагли развој и бројчано нарастао.
Крајем 1918. г. град је постао део новоосноване Чехословачке. Од 16. јуна1919. до 7. јула 1919. је био главни град Словачке Совјетске Републике. У време комунизма град је нагло индустријализован, па је дошло до наглог повећања становништва - са 28.000 1950. г. на 91.000 1990. г. После осамостаљења Словачке град је постао њено значајно средиште, али је дошло и до проблема везаних за преструктурирање привреде.