Do roku 1982 študoval matematiku, chémiu a medicínu na Duke University. Následne pracoval v laboratóriu lekára Davida Livingstona, kde zaznamenal svoje prvé úspechy pri štúdiu retinoblastómu.[5] V roku 1992 založil vlastné laboratórium, v ktorom skúmal dedičné ochorenia, ako Von Hippelova-Lindauova choroba. V roku 2002 sa stal profesorom na lekárskej fakulte Harvard University.[6]
V roku 2008 sa stal asistentom riaditeľa Dana–Farber/Harvard Cancer Center. Jeho výskum sa v tejto inštitúcii zameral predovšetkým na pochopenie úlohy mutácií v nádorových supresorových génoch pri vývoji rakoviny. Jeho hlavné vedecké práce pojednávali o génoch pre potláčanie retinoblastómu, Von Hippelovej-Lindauovej choroby a nádorovom proteíne p53. Jeho výskum financovali National Institutes of Health, American Cancer Society, Doris Duke Charitable Foundation a ďalšie inštitúcie.[7] Pôsobí ako člen správnej rady Eli Lilly and Company[6] a vedeckého poradného výboru Stand Up to Cancer.[8]
Od roku 1988 bol ženatý s lekárkou Carolyn Kaelinovou až do jej smrti na rakovinu v roku 2015. Mali spolu dve deti.[9]
Po postgraduálnom štúdiu v roku 1992 založil laboratórium v Dan-Farberovom inštitúte, aby pokračoval vo výskume supresie nádorov. Zaoberal sa predovšetkým Von Hippelovou-Lindauovou chorobu (VHL). Bolo známe, že nádory VHL zapríčinené génovou mutáciou sú angiogénne a spôsobujú, že krvné cievy vylučujú erytropoetín (EPO); hormón, ktorý je prirodzeným produktom tela, ktoré jeho vylučovaním reaguje na hypoxiu (nízku hladinu kyslíka) v krvi. Kaelin predpokladal, že môže existovať súvislosť medzi tvorbou nádorov VHL a neschopnosťou tela detegovať kyslík.[10] Jeho výskum zistil, že v oblastiach výskytu VHL sú gény exprimované ako kritický proteín v procese EPO, ale je v nich potlačená mutácia. Tento výsledok bol v súlade s prácou Petra Ratcliffea a Gregga Semenza, ktorí identifikovali dvojdielny proteín, tzv. faktory indukujúce hypoxiu (HIF), ktoré sú nevyhnutné pre produkciu EPO a vyvolávané hladinou kyslíka v krvi. Kaelin zistil, že proteín VHL pomáha regulovať HIF a u subjektov, kde proteíny VHL nie sú prítomné, HIF produkuje EPO a vedie tak k rakovine. Kombinovaná práca Kaelina, Ratcliffea a Semenzu objavila ako bunky detegujú a reagujú na hladinu kyslíka v krvi, a viedla k vývoju liekov, ktoré pomáhajú pacientom s anémiou a zlyhaním obličiek.[11]