Na začiatku svojej kariéry, tzv. od roku 1992 do roku 1995, pôsobil v mexickej wrestlingovej spoločnosti Asistencia Asesoría y Administración.Potom zamieril do spoločnosti Extreme Championship Wrestling, odkiaľ v roku 1996 prešiel do World Championship Wrestling, v ktorej zostal do roku 2001. V roku 2002 sa Gutiérrez stal súčasťou World Wrestling Entertainment, najväčšej wrestlingovej spoločnosti na svete.Tam ho kontaktoval Paul Heyman a spolu s Psicosisem mal Rey Mysterio Mexican Death Match – zápas bol vyhlásený ako "Match of the Year 1995". Nasledujúcich 5 rokov pôsobil v ďalšej významnej spoločnosti a to WCW.
Za dlhé roky vo WWE získal Cruiserweight, Tag Team i Intercontinental titul. Najväčší úspech kariéry prišiel až v roku 2006, kedy na WrestleManii 22 získal svetový titul. Tento titulový zápas získal vďaka výhre v Royal Rumble zápase v roku 2006.