Atypický hemolyticko-uremický syndróm

aHUS je forma HUS (hemolyticko-uremického syndrómu), ktorý u detí predstavuje len 5 – 10 % prípadov, zatiaľ čo u väčšiny dospelých pacientov s HUS je prítomný aHUS.^[12] Väčšina prípadov HUS u detských pacientov je spôsobená infekciou baktériami Escherichia coli vylučujúcimi Shiga toxín. Táto forma sa označuje ako STEC-HUS (niekedy aj ako D+ HUS). V niektorých publikáciách sa aHUS označuje ako D- HUS – hemolyticko-uremický syndróm bez výskytu hnačky „diarrhea-negative“ ^[12] Takéto označenie však možno považovať za zavádzajúce, pretože až 30 % pacientov s aHUS trpí hnačkami.^[13] Vyskytli sa už návrhy, aby sa termín D- HUS prestal používať.^[12]

aHUS môže byť sporadický alebo dedičný^[2][14] a nelíši sa v závislosti od rasy, pohlavia alebo miesta výskytu.^[12] Ako je zvyčajné u zriedkavo sa vyskytujúcich ochorení, údaje o výskyte nových prípadov aHUS sú obmedzené. Európsky register obsahuje 167 pediatrických pacientov, čo predstavuje 3,3 prípadu na milión detí, pričom výskyt u dospelých je ešte nižší.^[15][16] Nedávna štúdia na 214 pacientoch s aHUS uvádza podobný výskyt v detstve (41,6 %) a v dospelosti (58,4 %).^[17] Webový portál Orphanet (venovaný zriedkavým ochoreniam a liekom sirotám-lieky na liečbu zriedkavých ochorení) uvádza prevalenciu vo výške 1 – 9 prípadov na milión ľudí.^[18]

aHUS je spôsobený chronickou, nekontrolovanou aktiváciou komplementu, ktorá vedie k poškodeniu endotelu a cieľových orgánov.^[5][6] U zdravých jedincov je komplementový systém zodpovedný za napádanie a ničenie patogénov, napríklad baktérií, vírusov alebo poškodených telesných buniek, a odstraňovanie bunkových zvyškov.^[7][8][19] Pozostáva z 3 rôznych dráh: klasickej, lektínovej a alternatívnej.^[8] Zatiaľ čo prvé dve dráhy sa aktivujú v dôsledku väzby na imunitný komplex alebo mikroorganizmus, alternatívna dráha je aktívna neustále a spôsobuje priebežnú indukciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex), ktorý rozkladá bunky.^[19] Preto je pre telo dôležité komplementový systém prísne regulovať, aby sa mu zabránilo v poškodzovaní zdravých tkanív a orgánov.^[14] Genetické mutácie regulačných proteínov komplementu (napr. CFH, CFB, CFI, MCP, CFHR 1/3 a trombomodulínu) narúšajú krehkú rovnováhu komplementovej dráhy v aHUS.^{[6][20][21][22]} Pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivita komplementu spôsobuje poškodzovanie endotelových buniek (bunkovej výstelky krvných ciev). Následná permanentná aktivácia krvných doštičiek a bielych krviniek spôsobuje TMA a teda ischémiu a zápal ciev prechádzajúce do nevratného poškodenia tkanív, multiorgánového zlyhania a často aj smrti.^{[4][9][20][21]} Väčšina mutácií má penetranciu približne 50 % a dôležitú rolu v patogenéze zjavne hrá aj prostredie.^[23][24]

aHUS sa často prejavuje nešpecifickými príznakmi, napríklad malátnosťou a únavou.^[12] U viac ako polovice pacientov sa vyskytne poškodenie obličiek vrátane terminálneho zlyhania obličiek (ESRD).^[6] Spoločnými príznakmi sú zvýšený kreatinín^[25][26][27], oligúria^[4], opuch^[26] hypertenzia^[5] znížený odhad glomerulárnej filtrácie (eGFR)^[4][27] alebo proteinúria.^[25]Ostatné systémy okrem obličiek môžu vykazovať príznaky vrátane prodromálneho štádia:

• U tretiny pacientov sa vyskytli trombotické nálezy mimo obličiek^[28]
• Nervový systém: približne každý druhý pacient vykazoval príznaky a symptómy súvisiace s mozgom a nervovou sústavou:^[29] zmätenosť,^[30] mŕtvicu^[29][30], záchvaty^[29][30] kómu^[29][31], alebo encefalopatiu^[5]
• Kardiovaskulárny systém: kardiomyopatia sa vyskytuje až u 43 % pacientov s výskytom aHUS;^[25][32] hlásený bol tiež výskyt infarktu myokardu (srdcový infarkt)^[11][32] hypertenzie (vysoký krvný tlak)^[1][25][32] alebo mnohopočetnej vaskulopatie^[6]
• Gastrointestinálny trakt: 37 % pacientov vykazovalo žalúdočno-črevné príznaky a symptómy:^[3] kolitída,^[10] bolesť brucha,^[10] pankreatitída,^[33] zvracanie,^[33] gastroenteritída,^[5] nekróza pečene^[5] alebo hnačka^[13]
• Problémy so zrakom: okulárna oklúzia (infarkt oka)^[34]
• Koža: kožné lézie, vredy, petechiálne krvácanie^[35]
• Pľúcne komplikácie^[11]

Niektoré stavy u pacientov s aHUS zvyšujú riziko prejavov TMA.^[23][35][16] Pacienti s aHUS vykazujú prejavy TMA napríklad pri:^{[5][16][36][37]}

• Hnačkách/gastroenteritíde
• Infekciách horných dýchacích ciest
• TMA súvisiacej s tehotenstvom
• Malígnej hypertenzii
• TMA súvisiacej s transplantáciou
• Glomerulopatii
• Systémových ochoreniach, napr. systémový lupus erythematodes (SLE) a sklerodermia
• Malígnych stavoch

Pacienti s aHUS majú nepriaznivú dlhodobú prognózu.^[20] Až u 79 % pacientov s aHUS sa vyskytne trvalé poškodenie obličiek alebo zomrú do 3 rokov napriek podpornej liečbe.^[5] Transplantácie obličiek u pacientov s aHUS, ktorí trpia ESRD, sa zvažuje len zriedkavo kvôli vysokému výskytu recidívy ochorenia a zlyhania štepu až u 90 % pacientov s novou TMA.^[14] Preto väčšina pacientov s aHUS, ktorí majú ESRD, podstupuje chronickú dialýzu, ktorá je spojená s nepriaznivou prognózou.^[38][39] U pacientov s aHUS boli pokusy o kombinovanú transplantáciu obličky a pečene, aj keď takýto komplexný zákrok má vysokú mieru úmrtnosti (polovica prípadov).^[40]

aHUS sa prejavuje klinickými príznakmi TMA (trombocytopénia, mikroangiopatická hemolýza a symptómy orgánovej dysfunkcie).^[4] aHUS však nie je jedinou chorobou, ktorá spôsobuje systémovú TMA, preto je nevyhnutná diferenciálna diagnostika. Ďalšie najčastejšie TMA zahŕňajú trombotickú trombocytopenickú purpuru (TTP) a hemolyticko-uremický syndróm s Escherichia coli produkujúcou Shiga-toxín (STEC-HUS).^[4][41][42]Po potvrdení TMA pomocou laboratórnych hodnôt trombocytopénie, mikroangiopatickej hemolýzy a zmeraní príznakov orgánovej dysfunkcie je rozhodujúca diagnostika základnej príčiny ochorenia. Test aktivity ADAMTS13 môže potvrdiť TTP alebo aHUS, zatiaľ čo testom na Shiga-toxín sa dá detegovať STEC-HUS:^[4]

• Aktivita ADAMTS13 nižšia alebo rovná ako 5 % potvrdzuje diagnózu TTP
• Pozitívny test vzoriek stolice na Shiga-toxín a dôkaz infekcie STEC v sérologických vzorkách potvrdzuje diagnózu STEC-HUS^[43]
• Aktivita ADAMTS13 vyššia ako 5 % a neprítomnosť Shiga toxínov vo vzorkách stolice zvyšujú pravdepodobnosť pozitívnej diagnózy aHUS

V prípade nedostupnosti výsledkov pre ADAMTS13 možno použiť hladiny kreatinínu v sére (SCr) a krvných doštičiek na predpovedanie aktivity ADAMTS13 u pacientov s TMA.^[44] Hladina kreatinínu v sére >150 - 200 μmol/l (>1,7 - 2,3 mg/dl) u dospelých alebo počet krvných doštičiek >30 000/mm3 takmer úplne vylučuje diagnózu závažnej nedostatočnosti ADAMTS13 a teda TTP.^[44]Aj keď je aHUS hlavne genetické ochorenie, 30 - 50 % pacientov nemá identifikovateľnú genetickú mutáciu.^{[1][4][5][45]} Genetické testovanie sa teda na diagnostiku tohto ochorenia použiť nedá.^[1][4] Nie každá genetická mutácia má prognostickú hodnotu.^[4] Spolu s obmedzenou dostupnosťou genetického testovania kvôli vysokým nákladom a časovou náročnosťou analýzy výsledkov to znamená, že takéto testy nie sú vhodné na prvotné zhodnotenie a starostlivosť o pacientov s aHUS.^[4][46]

Aj keď sa PE/PI bežne používa, neexistujú žiadne kontrolované štúdie ich bezpečnosti alebo účinnosti pri aHUS.^[47] U niektorých pacientov nastalo zlepšenie hematologických výsledkov,^[4][12][48] no u iných pacientov pretrváva napriek prvotnej PE/PI dysregulácia komplementu a TMA.^[12][46][49] To môže byť spôsobené tým, že PE/PI nepostačuje na odstránenie mutantných komplementových faktorov alebo na náhradu nedostatočných faktorov,^[9][38] PE/PI teda vedie len k obmedzenej klinickej reakcii.^[4][50]Americká spoločnosť pre aferézu dáva k liečbe aHUS pomocou PE/PI neisté odporúčanie na úrovni 2C kvôli „nízkej“ alebo „veľmi nízkej“ kvalite dôkazov v prospech ich používania.^[51]

Pacienti s aHUS trpiaci ESRD sú väčšinou odkázaní na dialýzu, ktorá má mieru 5-ročného prežívania približne 50 %.^[52] Keďže systémová a nekontrolovaná aktivácia komplementu u pacientov s aHUS liečených dialýzou pretrváva,^[34] vyskytuje sa u nich výraznejšia aktivita komplementu v porovnaní s pacientmi bez aHUS.^[53] U pacientov s aHUS liečených pomocou dialýzy je stále riziko výskytu TMA v iných orgánoch.^{[34][53][54][55][56][57][47]}

Napriek historickému používaniu u pacientov s aHUS neriešia transplantácie obličiek nekontrolovanú aktiváciu komplementu, ktorá spôsobuje progresívnu systémovú TMA.^[46] V závislosti od konkrétnej genetickej mutácie sa až u 90 % pacientov aHUS opätovne vyskytne po transplantácii obličky.^[13][46] Po transplantácii obličky spôsobuje pretrvávajúca, nekontrolovaná aktivácia komplementu spojená s aHUS stratu štepu, ktorú u väčšiny pacientov nemožno vyriešiť pomocou PE/PI.^[6][58] Kombinovaná transplantácia pečene a obličky je kvôli obmedzenej dostupnosti použiteľných orgánov k dispozícii len veľmi nízkemu počtu pacientov. Okrem toho zápal a TMA pretrvávajú v iných orgánoch a existuje výrazné riziko smrti, ktoré mnohí lekári a pacienti považujú za nadmerné.^[5][6]

Ekulizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na komponent C5 komplementu zodpovedný za aktiváciu membránového komplexu MAC (membrane attack complex),^[9][59] čím sa inhibuje nekontrolovaná aktivita terminálneho komplementu.^[59] V Európskej únii je v súčasnosti Ekulizumab jediný inhibítor komplementu schválený na použitie pri liečbe aHUS u dospelých a detí.