5-HT3

Идентификация 5-НТ₃-рецептора не проводилась до 1986 года, в связи с отсутствием селективных фармакологических средств^[4]. Однако, как только было установлено, что данный рецептор играет заметную роль в рвоте, вызванной химиотерапией и радиотерапией, и сопутствующее развитие селективных антагонистов рецептора 5-HT₃ для подавления этих побочных эффектов вызвало большой интерес со стороны фармацевтической промышленности^[2][5] и, как следствие, быстро последовала идентификация 5-HT₃-рецепторов в клеточных линиях и нативных тканях^[4].

Функционально ионный канал может состоять из пяти идентичных субъединиц 5-HT_3A (гомопентамерных) или в совокупности из 5-HT_3A и одной из четырёх других (гетеропентамерных) субъединиц — 5-HT_3B^[6][7][8][9], 5-HT_3C, 5-HT_3D или 5-HT_3E^[10]. Похоже, что только субъединицы 5-HT_3A образуют функциональные гомопентамерные каналы. Все другие подтипы субъединиц должны гетеропентамеризоваться с субъединицами 5-HT_3A, чтобы сформировать функциональные каналы. Кроме того, в настоящее время не обнаружено каких-либо фармакологических различий между гетеромерными 5-HT_3AC, 5-HT_3AD, 5-HT_3AE и гомомерным рецептором 5-HT_3A^[11]. N-концевое гликозилирование рецепторных субъединиц является критическим для сборки субъединиц и переноса их к плазматической мембране нейронов^[12]. Субъединицы окружают центральный ионный канал псевдосимметричным образом (рисунок 1). Каждая субъединица содержит внеклеточный N-концевой домен, который содержит ортостерический сайт связывания лиганда; трансмембранный домен, состоящий из четырёх взаимосвязанных альфа-спиралей (M1-M4) с внеклеточной петлей M2-M3, вовлеченной в механизм стробирования; большой цитоплазматический домен между спиралями М3 и М4, участвующий в перемещении и регуляции рецепторов; и короткий внеклеточный С-конец (рисунок 1)^[1]. В то время как внеклеточный домен является сайтом действия агонистов и конкурентных антагонистов, трансмембранный домен содержит центральную ионную пору, рецепторный затвор и селективный фильтр, который позволяет ионам пересекать клеточную мембрану^[2].

Ген 5-HT₃-рецептора человека локализован в 11-ой хромосоме (локус 11q23.1-q23.2). Структурно сходен с геном мыши, который имеет 9 экзонов, размер ~ 13 кб. Четыре из его интронов находятся точно в том же положении, что и интроны в гомологичном гене α7-ацетилхолинового рецептора, что чётко подтверждает их эволюционную связь^[13][14]. Также были идентифицированы дополнительные гены, которые кодируют субъединицы 5-HT₃-рецептора. HTR3A и HTR3B гены, кодирующие соответственно субъединицы 5-HT_3A и 5-HT_3B и, кроме того, гены HTR3C, HTR3D и HTR3E, кодирующие субъединицы 5-HT_3C, 5-HT_3D и 5-HT_3E. Гены HTR3C и HTR3E, по-видимому, при экспрессии не образуют функциональных гомомерных каналов, однако, при совместной экспрессии с HTR3A они образуют гетеромерный комплекс с пониженной или повышенной эффективностью серотонина. Патофизиологическая роль данных дополнительных субъединиц ещё не определена^[15].

Экспрессия. Гены, кодирующие 5-HT_3C, 5-HT_3D и 5-HT_3E субъединицы, имеют тенденцию к периферическому ограниченному типу экспрессии с высоким уровнем в кишечнике. Например, в двенадцатиперстной кишке и желудке человека количество мРНК 5-HT_3C и 5-HT_3E может быть больше, чем 5-HT_3A и 5-HT_3B.

Полиморфизм. У пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, определённый полиморфизм гена HTR3B может предсказать успешное антиэметическое (противорвотное) лечение. Это может указывать на то, что 5-HTR3B субъединицу рецептора возможно использовать в качестве биомаркера эффективности противорвотных препаратов.

5-HT₃-рецептор экспрессируется по всей центральной и периферической нервной системе и опосредует различные физиологические функции^[4]. На клеточном уровне было показано, что постсинаптические 5-HT₃-рецепторы опосредуют быструю возбуждающую синаптическую передачу в неокортикальных интернейронах крыс, миндалине и гиппокампе, а также в зрительной коре хорька^{[16][17][18][19]} . 5-HT₃-рецепторы также присутствуют на пресинаптических нервных окончаниях. Существуют также неубедительные доказательства участия данных рецепторов в модуляции высвобождения нейромедиаторов^[20][21][22].

При активации рецептора агонистами происходит открытие катионного канала, что приводит к следующим эффектам:

• В ЦНС: возбуждение центра тошноты и рвоты в стволе головного мозга, тревожность^[23], склонность к судорогам^[24], преноцицепция^[25][26].
• В ПНС: возбуждение нейронов (происходит в вегетативных, ноцицептивных нейронах), рвота^[23].

К эффекторам 5-HT₃-рецепторов относятся биологически активные молекулы — лиганды, способные влиять на функции данных белков, активируя или ингибируя их.

Агонисты рецептора включают в себя:

• Цереулид
• 2-метил-5-НT
• Альфа-метилтриптамин
• Буфотенин
• Хлорофенилбигуанид^[23]
• Этиловый спирт
• Ибогаин
• Фенилбигуанид
• Квипазин
• RS-56812: мощный и селективный частичный агонист 5-HT₃, селективность в 1000 раз выше по сравнению с другими рецепторами серотонина
• SR-57227
• Варениклин^[27]
• YM-31636^[28]

Антагонисты рецептора (отсортированные по их соответствующему терапевтическому применению) включают:

Противорвотные:

• AS-8112
• Гранисетрон^[23]
• Ондансетрон
• Трописетрон^[23]

Гастрокинетики:

• Алосетрон
• Батаноприд
• Метоклопрамид (антагонизм проявляется в высоких дозах)
• Рензаприд
• Закоприд
• М1, основной активный метаболит мосаприда

Антидепрессанты:

• Миансерин
• Миртазапин
• Вортиоксетин

Антипсихотики:

• Клозапин
• Оланзапин
• Кветиапин

Противомалярийные средства:

• Хинин
• Хлорохин
• Мефлохин

Другие:

• 3-тропанил-индол-3-карбоксилат
• Ламотриджин (средство против эпилепсии и биполярного расстройства)
• Мемантин (средство для лечения пациентов со средней и тяжёлой степенью болезни Альцгеймера)
• Ментол^[29]
• Туйон

Аллостерические модуляторы не являются агонистами рецептора, однако, они увеличивают сродство или эффективность рецепторов к молекулам эффектора (агониста), посредством активации аллостерической области, отдалённой от сайтов связывания лигандов:

Производные индола:

• 5-Хлориндол^[30]

Органические анестетики с малой молекулярной массой:

• Этанол^[31]
• Хлороформ^[32]
• Галотан^[32]
• Изофлуран^[32]

• Серотониновые рецепторы

• MeSH 5-HT3+Receptor