Рецепторные тирозинкиназы

Первыми RTK, которые обнаружили, были EGF (сокр. от англ. epidermal growth factor) и NGF (сокр. от англ. nerve growth factor) в 1960-х годах, однако классификация рецепторных тирозинкиназ не была разработана до 1970-х годов^[6].

Большинство RTK являются рецепторами, состоящих из одной субъединицы, но некоторые существуют в виде мультимерных комплексов, например, инсулиновый рецептор, который образует дисульфид-связанные димеры в присутствии молекул гормона (инсулина); кроме того, связывание лиганда с внеклеточным доменом вызывает образование димеров рецептора^[7]. Каждый мономер имеет один гидрофобный трансмембранно-охватывающий домен, состоящий из 25-38 аминокислотных остатков, внеклеточную N-концевую область и внутриклеточную С-концевую область^[8]. Внеклеточная N-концевая область обладает множеством консервативных элементов, включая иммуноглобулин (Ig)-подобный или эпидермальный фактор роста (EGF)-подобные домены, повторы фибронектина типа III или богатые цистеином области, которые характерны для каждого подсемейства RTK; эти домены содержат в основном лиганд-связывающий сайт, который ответственен за связывание внеклеточных лигандов, например, факторов роста или гормонов^[4]. Внутриклеточная С-концевая область обладает наивысшим уровнем консервативности и содержит каталитические домены, ответственные за киназную активность этих рецепторов, которая катализирует аутофосфорилирование рецепторов и фосфорилирование остатков тирозина, являющихся субстратами RTK^[4].

С помощью различных средств внеклеточное связывание лиганда обычно вызывает или стабилизирует димеризацию рецептора. Это позволяет трансфосфорилировать тирозин в цитоплазматической части каждого мономера рецептора его партнёрским рецептором, распространяя сигнал через плазматическую мембрану^[9]. Фосфорилирование специфических остатков тирозина в активированном рецепторе создает сайты связывания для белков, src-гомологичные домены 2 (SH2) и связывающий домен фосфотирозина (PTB)^[10][11]. Специфические белки, содержащие данные домены, включают Src и фосфолипазу Cγ. Фосфорилирование и активация этих двух белков при связывании рецептора приводят к инициации путей передачи сигнала. Другие белки, которые взаимодействуют с активированным рецептором, как адаптерные белки не имеют собственной ферментативной активности. Эти адаптерные белки связывают процесс активации молекул RTK с нисходящими сигнальными путями трансдукции, такими как сигнальный каскад MAP-киназы^[4]. Примером жизненно важного пути трансдукции сигнала является рецепторная тирозинкиназа, c-met, которая необходима для выживания и пролиферации мигрирующих миобластов во время миогенеза (роста и развития мышечной ткани). Недостаток c-met нарушает вторичный миогенез и как в LBX1-препятствует формированию мускулатуры конечностей. Такое локальное действие FGF (факторов роста фибробластов) с их рецепторами RTK классифицируется как паракринная передача сигналов. Поскольку молекулы RTK фосфорилируют множество остатков тирозина, они могут активировать множество путей передачи сигнала.

Рецепторный тирозинкиназный путь (RTK pathway) тщательно регулируется различными петлями положительной и отрицательной обратной связи^[12]. Поскольку RTKs координируют широкий спектр клеточных функций, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, они должны регулироваться для предотвращения серьёзных нарушений в функционировании клеток, таких как рак и фиброз^[13].

Белковые тирозинфосфатазы (англ. Protein Tyrosine Phosphatase, сокр. PTP) — это группа ферментов, обладающих каталитическим доменом с фосфотирозин-специфической фосфогидролазной активностью. PTP способны изменять активность рецепторных тирозинкиназ как в положительную, так и в отрицательную сторону^[14]. PTP могут дефосфорилировать активированные фосфорилированные остатки тирозина на RTKs^[15], что практически приводит к прекращению передачи сигнала. Исследования с участием PTP1B, широко известного PTP, участвующего в регуляции клеточного цикла и сигнализации цитокиновых рецепторов, показали, что он дефосфорилирует рецептор эпидермального фактора роста^[16] и рецептор инсулина^[17]. Некоторые PTP, напротив, являются рецепторами клеточной поверхности, которые играют положительную роль в пролиферации клеточных сигналов. Cd45, гликопротеин клеточной поверхности, играет критическую роль в антиген-стимулированном дефосфорилировании специфических фосфотирозинов, ингибирующих путь Src^[18].

Герстатин — аутоингибитор семейства рецепторов эпидермального фактора роста ErbB^[19], связывающийся с RTK и блокирующий димеризацию и фосфорилирование рецепторов^[15]. В клетках CHO, трансфицированных герстатином, в ответ на EGF наблюдается снижение олигомеризации рецепторов, клонального роста и фосфорилирования RTK^[20].

Активированные RTK могут подвергаться эндоцитозу, что приводит к снижению регуляции рецептора и, в конечном итоге, сигнального каскада^[21]. Молекулярный механизм включает в себя захват RTK клатрин-опосредованным эндоцитозом, что приводит к внутриклеточной деградации^[21].

• MeSH Tyrosine+Kinase+Receptors
• Шифр КФ 2.7.10.1