Никлозамид

Никлозамид — пероральный противоглистный препарат, используемый для лечения паразитарных инфекций, который успешно использовался в течение почти 50 лет для избавления от цестод^[1]

Никлозамид
Химическое соединение
ИЮПАК	5-хлор - N - (2-хлор-4-нитрофенил) -2-гидроксибензамид
Брутто-формула	C13H8Cl2N2O4
Молярная масса	327.12 г/моль
CAS	50-65-7
PubChem	4477
DrugBank	DB06803
Состав
Классификация
АТХ	P02DA01
Способы введения
орально
Медиафайлы на Викискладе

Показано, что никлозамид может найти широкое клиническое применение для лечения ряда заболеваний, отличных от тех, которые вызываются паразитами. В том числе: рак^[2][3], бактериальные^[4][5] и вирусные инфекции^{[6][7][8][9][10]}, метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа^[11][12], неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени, сужение артерии, бронхиальная астма,^[13][14], муковисцидоз^[14], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)^[14], идиопатический легочный фиброз^[15], эндометриоз^[16], нейропатическая боль,^[17] ревматоидный артрит,^[18] реакция «трансплантат против хозяина» и системный склероз.^[19]

Среди основных механизмов, связанных с лекарственным действием никлозамида, — разъединение окислительного фосфорилирования и модуляция сигнальных путей Wnt/β-катенина^[20], mTORC1^[10][15][21], STAT3^[3], NF-κB и Notch.^[22][23]. Он также подавляет VEGFA, MMP2, ROCK1 и небольшую ГТФазу Cdc42..^[3] Кроме того никлозамид является мощным ингибитором TMEM16A - трансмембранного белка, который функционирует как активируемый кальцием хлоридный канал передачи сигналов и таким образом подавляет передачу сигнала при помощи ионов кальция.^[14][24] Предполагается также что никлозамид препятствуют вирусной инфекции, в том числе является потенциальным ингибитором проникновения SARS-CoV2 в клетку, поскольку является ингибитором закисления, мешая pH-зависимому эндоцитарному пути CLIC/GEEC клатрин-независимого проникновения.^[25][26] Аналогичными свойствами подавлять вирусы обладают и другие производные салициланилида, однако они в отличие от никлозамида более токсичны и их внедрение в клинику потребует долгого изучения.^[27] В опытах in vitro никлозамид в практически не токсичной для клеток человека концентрации 1.24 мкмоль, более чем на 99% подавлял инфекцию SARS-CoV-2.^[8][28][29] Разработан и опробован порошок состоящий из композитных частиц никлозамид-лизоцим для ингаляций для лечения больных коронавирусной инфекцией^[30] Применение никлозамида путем ингаляций в виде препарата UNI91104 позволяет без значительных побочных эффектов достигнуть высоких локальных его концентраций там где вирусная нагрузка наиболее высока: в ротоглотке, верхних и нижних дыхательных путях.^[31] Чтобы улучшить растворимость никлозамида его загружают в наночастицы на основе биоразлагаемой сополимерной системы, получаемые методом эмульгирования с последующим испарением растворителя. Такие наночастицы, наполненные никлозамидом позволили лечить в экспериментах на мышах легочный фиброз при вдвое более низких дозах никлозамида.^[32]

Подавляя экспрессию генов TMEM16A, MUC5AC и SPDEF, никлозамид тем самым сильно подавляет выработку и секрецию слизи в легких, а также воспаление вызванное лимфоцитами Th2 и бронхоспазм.^[33] Кроме того подавляя TMEM16F (апоктамин 6) никлозамид мешает SARS-CoV-2 растворять оболочки клеток легких и склеивать их друг с другом с образованием синтиция, что вело к обострению болезни^[34][35] Тем не менее при использовании никлозамида в качестве антагониста TMEM16A для лечения астмы, ХОБЛ и гипертонии необходимо тщательно оценить его потенцирующее действие на кальций-активируемые хлоридные каналы TMEM16 и его широкое воздействие на различные мишени, чтобы избежать возникновения серьезных побочных эффектов. В частности его способность иногда вызывать усиление вазоконстрикции — сужения просвета кровеносных сосудов, особенно артерий^[36].

Поскольку никлозамид токсичен его дозы при длительном применении не должны превышать 500 мг перорально 3 раза в сутки.^[37] Особенно учитывая его генотоксичное действие, которое можно снизить в несколько раз, заменив его аналогом с удаленной нитрогруппой у анилина 4'-NO₂.^[38] Вместе с тем в случае краткосрочного использования люди могут без выраженной интоксикации использовать никлозамид перорально в дозе 2 г в день, что приводит к его концентрации в сыворотке 0,25–6,0 мкг/мл, которая соответствует 0,76–18,35 мкмолярной концентрации, находящейся в диапазоне активных противовирусных концентраций.^[8][39]

Помимо ингаляционной и пероральной форм никлозамида, разработан также его препарат для внутривенного введения. Для этого наночастицы никлозамида в комбинации с белком кукурузы зеином были покрыты бычьим сывороточным альбумином (BSA), чтобы улучшить стабильность, увеличить продолжительность действия и селективность препарата по отношению к инфицированным вирусом клеткам.^[40]

Высокая активность никлозамида подтверждена в отношении таких вариантов Covid-19 как: D614G, альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351) и дельта (B.1.617.2).^[41] Для подтверждения возможности использования терапии препаратами на основе никлозамида пациентов с Covid-19 необходимы клинические исследования доказывающие его эффективность и безопасность, отработка схем приема и дозировок^[42].