Ламотриджин

Механизм действия ламотриджина точно не известен; препарат разрабатывался как антагонист фолиевой кислоты, однако этот его эффект оказался слабым. Предполагается, что он стабилизирует пресинаптические нейрональные мембраны, блокирует потенциалзависимые натриевые каналы и предотвращает высвобождение возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (преимущественно глутамата, а также аспартата). Глутамат, являясь возбуждающим нейромедиатором мозга, играет главную роль в возникновении эпилептических приступов^[1].

Препарат применяется при следующих показаниях:

• эпилепсия (парциальные или генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса — Гасто^[англ.] у взрослых и детей);
• биполярные расстройства с преимущественно депрессивными фазами у пациентов в возрасте 18 лет и старше.

При эпилепсии ламотриджин применяется в лечении парциальных эпилептических припадков, первичных и вторичных тонико-клонических судорог и припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто. Может оказывать противосудорожное действие при неэффективности других противоэпилептических лекарственных средств^[2].

Возможная антидепрессивная активность препарата не подтверждена^[3], однако он рекомендован для лечения и профилактики депрессивных эпизодов в составе биполярного расстройства I типа. Предполагается, что у пациентов с депрессией в рамках биполярного расстройства монотерапия антидепрессантами нежелательна из-за возможного ухудшения течения биполярного расстройства. Официальные рекомендации, опубликованные Американской психиатрической ассоциацией, рекомендуют с самого начала вообще не использовать антидепрессанты в качестве монотерапии у этих пациентов; вместо монотерапии антидепрессантами предлагается одномоментное назначение как минимум комбинированной терапии. Ламотриджин и соли лития рекомендуется использовать в качестве средств «первой линии» на этапе активной терапии — либо без антидепрессантов, либо в сочетании с ними.

Офф-лейбл ламотриджин применяется для лечения синдрома деперсонализации — дереализации (в сочетании с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС)^[4][5]), шизоаффективного расстройства^[6], пограничного расстройства личности^[7], длительного психического расстройства, вызванного галлюциногенами^[8], резистентного обсессивно-компульсивного расстройства^[9]. За пределами психиатрии препарат офф-лейбл используется также для лечения периферической невропатии, невралгии тройничного нерва, кластерных головных болей, мигрени и для уменьшения нейропатической боли^[10][11][12].

Особую ценность препарату придаёт отсутствие свойства вызывать увеличение веса при длительном приёме, что может обосновать необходимость перевода на него с других препаратов (включая литий) пациентов со склонностью к ожирению.

После приёма внутрь ламотриджин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ.

Сmax достигается примерно через 2,5 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакокинетический профиль при приёме в дозах до 450 мг. Время достижения Сmax слегка увеличивается после приёма пищи, но уровень абсорбции остается неизменным.

Степень связывания ламотриджина с белками плазмы — около 55 %.

Vd составляет 0,92—1,22 л/кг.

Ламотриджин подвергается метаболизму при участии фермента глюкуронилтрансферазы. Не влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов.

У взрослых клиренс ламотриджина составляет в среднем 39±14 мл/мин. Клиренс и t½ ламотриджина не зависят от дозы. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой. Менее 10 % активного вещества выделяется с мочой в неизменённом виде. Около 2 % выводится с калом.

Клиренс ламотриджина, рассчитанный по массе тела, выше у детей, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей t½ ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых.

Не наблюдалось клинически значимых отличий клиренса ламотриджина у молодых и пожилых пациентов.

У беременных клиренс возрастает с увеличением срока беременности, что приводит к более низким уровням ламотриджина в сыворотке крови. После родов концентрация ламотриджина в крови быстро возвращается к уровню до зачатия^[13].

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, средние значения клиренса составляют 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа). Средние значения t½ составляют соответственно 42,9 ч, 57,4 ч и 13 ч. В течение 4-часового сеанса гемодиализа из организма выводится около 20 % ламотриджина.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы A, B и C по Чайлд-Пью) средние значения клиренса ламотриджина составляют 0,31, 0,24 и 0,1 мл/мин/кг соответственно.

Ламотриджин может вызывать рвоту, диарею, тошноту, боль в животе, запоры^[14]:23, диспепсию, ринит, бессонницу, чувство усталости, седацию^[15], сонливость, головную боль, головокружение, тремор, тики (моторные и голосовые), хорею, миоклонии, атаксию^[14]:51—53, двоение в глазах, нечёткость зрения^[15], спутанность сознания^[16], тревожность^[17], раздражительность.

Через 2—3 месяца после начала лечения ламотриджином может происходить выпадение волос^[17].

Как и ряд других противоэпилептических препаратов, ламотриджин может вызывать аггравацию — учащение, утяжеление эпилептических приступов, возникновение у пациента новых видов приступов^[14]:68. В частности, риск аггравации при приёме ламотриджина существует у пациентов с тяжёлой миоклонической эпилепсией младенчества (синдромом Драве), идиопатическими генерализованными формами эпилепсии, ювенильной миоклонической эпилепсией, эпилепсией с миоклоническими абсансами, роландической эпилепсией, идиопатическими фокальными формами эпилепсии, синдромом Веста^{[14]:150—151}.

Наиболее значимое побочное действие ламотриджина — кожные высыпания, наблюдаемые примерно в 10 % случаев назначения препарата. Имеются сообщения о редких случаях тяжёлых, потенциально опасных для жизни системных реакциях гиперчувствительности, включая синдром Стивенса — Джонсона^[14]:22, токсический эпидермальный некролиз, синдром лекарственной гиперчувствительности^{[англ.][15]}. Помимо сыпи, они могут сопровождаться нарушениями со стороны крови и функций внутренних органов, лихорадкой и др.^{[14]:36—37[18]}

Лечение ламотриджином может приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови^[14]:29.

Одним из осложнений при приёме ламотриджина является почечная недостаточность^[14]:46.

При приёме ламотриджина возможно, хотя и в редких случаях, лекарственное поражение печени, которое в большинстве случаев является обратимым и проходит при отмене препарата. Оно может приводить к смерти от печёночной недостаточности, повлечь за собой необходимость трансплантации печени^[17].

Для препарата отмечен риск развития лекарственного асептического менингита^[15].

Приём ламотриджина может приводить к повышению уровня гомоцистеина, снижению уровня фолатов и витамина B₆ в плазме крови; высказывается утверждение, что это обусловливает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний^[14]:50.

При приёме ламотриджина отмечалось удлинение интервала QT, развитие сердечных аритмий^[17].

По данным M. Mula и J. W. Sander (2007), ламотриджин относится к противоэпилептическим препаратам с низким риском развития депрессии (<1% случаев), по данным F. Andersohn и соавторов (2010) — к группе низкого риска развития суицидального поведения. Этому мнению противоречат результаты более поздних исследований: так, по данным J. B. Olesen и соавторов (2010), ламотриджин повышал риск самоубийства у пациентов с эпилепсией вскоре после начала лечения, а исследование R. A. Machado и соавторов (2011) с участием 131 пациента с эпилепсией, которые находились под наблюдением в течение 5 лет, показало, что терапия ламотриджином приводит к повышению риска депрессивных эпизодов, суицида и суицидальных попыток^[19].

В больших дозировках у некоторых людей может вызывать эйфорию.

Риск, связанный с приёмом ламотриджина во время беременности, ниже, чем при приёме вальпроатов или карбамазепина. Сведения о том, обладает ли ламотриджин тератогенным эффектом, противоречивы. Анализ регистров беременности и других исследований показал, что большие врождённые аномалии развиваются у 2,6—3,2% детей, чьи матери принимали ламотриджин во время беременности. Эта частота не отличается от частоты врождённых дефектов у населения в целом. Но, согласно данным одного из регистров беременности, риск развития лицевых расщелин при приёме ламотриджина во время беременности повышен и составляет 0,89% из 564 случаев. Сходные данные показал и ряд других исследований^[20].

Согласно данным Регистра беременности Великобритании, тератогенное действие ламотриджина носит дозозависимый характер: риск врождённыханомалий повышается при приёме этого препарата в высоких суточных дозах — выше 200 мг/сут. Но, по данным Австралийского регистра беременности и регистра производителя «Ламиктала», такая зависимость отсутствует^[20].

У новорождённых, чьи матери принимали ламотриджин в период беременности, могут развиться токсические эффекты, включая кожные сыпи. Их повышенный риск связан с тем, что данный препарат метаболизируется главным образом путём глюкуронирования — видом метаболизма, находящимся у новорождённых в очень незрелом состоянии^[20].

Перед назначением противоэпилептического препарата рекомендуется провести ряд обследований и проанализировать анамнез пациентов, см. Побочные эффекты противосудорожных средств#Перед началом терапии.

С осторожностью назначают ламотриджин пациентам с аллергическими заболеваниями в анамнезе (атопическим дерматитом, бронхиальной астмой и др.), наличием в анамнезе тяжёлых аллергических реакций на лекарства и пищевые продукты у пациента либо его родственников первой линии родства (особенно у одного из близнецов)^[14]:58.

При приёме противосудорожных препаратов следует регулярно проводить такие обследования, как общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и времени крототечения, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек^[14]:63—65. В частности, важен регулярный контроль показателей печёночных ферментов и другие исследования состояния печени^[17]

В начале лечения ламотриджином необходимо медленно титровать дозу, что связано с риском развития в первые 8 недель кожных сыпей, в редких случаях — вплоть до развития синдрома Стивенса — Джонсона и синдрома Лайелла. Медленная титрация дозы уменьшает риск развития тяжёлых, жизнеугрожающих сыпей и при этом не снижает общий риск развития доброкачественных сыпей^[16].

При терапии ламотриджином важно (особенно в первые несколько месяцев) отслеживать появление кожной сыпи^[15]. При возникновении кожной сыпи препарат следует отменить, поскольку возможна трансформация этого осложнения с развитием тяжёлых системных реакций, таких как синдром Стивенса — Джонсона^[14]:35. Возобновить приём ламотриджина в дальнейшем можно, только если сыпь была умеренно выражена и отсутствовало поражение слизистых оболочек аллергического характера, и при возобновлении приёма дозу следует наращивать медленно. Если же аллергические реакции носили более тяжёлый характер, повторный приём ламотриджина недопустим^[14]:22.

Отмена ламотриджина не обязательна, если кожные проявления соответствуют характеристикам атопического дерматита: в этих случаях кожные проявления не трансформируются в тяжёлые системные реакции идиосинкразии даже на фоне дальнейшего приёма препарата. Поэтому, если препарат эффективен, можно продолжать его приём в сочетании с антигистаминной терапией, местным лечением и соблюдением диеты^[14]:35.

В период лечения ламотриджином необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и другой потенциально опасной деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Больной должен проконсультироваться с врачом о возможности водить машину.

При совместной терапии вальпроатами реакции могут усиливаться, поскольку вальпроевая кислота ингибирует метаболизм ламотриджина. При данном сочетании требуется коррекция (снижение) дозы ламотриджина^[17]. В то же время такие противоэпилептические препараты, как фенитоин, карбамазепин^[17], фенобарбитал, примидон, наоборот, ускоряют его метаболизм.

Ламотриджин может усиливать токсическое действие карбамазепина^[14]:19. Добавление ламотриджина к карбамазепину или окскарбазепину может вызвать развитие диплопии, при сочетанном приёме карбамазепина и ламотриджина возможна атаксия, а при терапии ламотриджином в сочетании с вальпроатом натрия был описан случай стойкого миоклонуса^[14]:52—53. При сочетанном применении ламотриджина с вальпроатом существенно увеличивается риск развития кожных сыпей^[16]. Сочетание ламотриджина с вальпроатом также повышает риск тератогенности^[20].

Согласно как минимум двум независимым клиническим исследованиям, ламотриджин вызывает существенное снижение концентрации кветиапина при одновременном их приёме для лечения биполярных расстройств^[21][22].

Ламотриджин может снижать эффективность оральных комбинированных или прогестеронсодержащих контрацептивов^[20].

Женские гормональные контрацептивы могут вдвое увеличить скорость выведения ламотриджина; соответственно, доза ламотриджина, оптимальная на фоне приёма контрацептивов, может оказаться чрезмерной во время паузы в приёме. Также наблюдается небольшой встречный эффект в виде увеличения клиренса левоноргестрела порядка 10 % при приёме ламотриджина, что не исключает снижения эффективности контрацептивов.

Также в одном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании было выявлено, что приём пациентами в пищу фолиевой кислоты в объёмах, сравнимых с её содержанием в витаминных добавках или богатой этим микроэлементом пище, может аннулировать терапевтический эффект ламотриджина при лечении биполярных расстройств^[23].

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15-е изд. — М.: Новая Волна, 2005. — С. 40—41. — 1200 с. — ISBN 5-7864-0203-7.

• Center for Drug Evaluation and Research: Lamictal — documents related to the FDA approval process, including medical reviews and correspondance letters.
• lamictal.com — the GlaxoSmithKline website, with a pdf file of the current and complete prescribing information and separate sections regarding epilepsy and bipolar disorder.
• Lamictal™ Medicine Guide — from the electronic Medicines Compendium (UK), with the summary of product characteristics and pdf files of patient information leaflets.