Иммунотоксикология

Научное направление, занимающееся изучением влияния ксенобиотиков на неспецифическую резистентность организма и систему иммунитета, — иммунотоксикология — сформировалось в последние 30 лет. В 1978 году в Великобритании был опубликован первый номер журнала «Иммунофармакология и иммунотоксикология», а в 2004 году — журнал «Иммунотоксикология». Однако статьи по иммунотоксикологии появились в различных журналах (в основном, в иммунологических) намного раньше. С 1979 году слово «иммунотоксикология» используется в международной литературе, суммируются новые концепции и результаты исследований, которые публикуются в Анналах Нью-Йоркской академии наук.

В этом же году происходит первая попытка смещения иммунотоксикологии от иммунологии к токсикологии, и это изменение заканчивается полным признанием иммунотоксикологии областью токсикологии (Descotes J., 2004) [1]). В 1986 году издана первая фундаментальная монография по иммунотоксикологии лекарственных средств и токсичных химических веществ (Descotes J., 1986) [2]. В 1988 и 2004 годах были опубликованы соответственно второе и третье издания этой книги [3].

В Международном обществе токсикологов секцией иммунотоксикологии руководит R. J. Smialowicz. В Манчестере (Великобритания) работает известный иммунотоксиколог, занимающийся проблемами токсикоаллергологии, I. Kimber, в России это направление развивает П. Ф. Забродский.

Предметом иммунотоксикологии является изучение влияния на иммунный статус токсичных химических веществ, а также фармакологических средств и биологических агентов (Забродский П. Ф., 1998 [4], [5] (недоступная ссылка), 2002 [6]; Descotes J., 1986, [7], 2004, [8]) При этом повреждение системы иммунитета может быть как результатом прямого, так и непрямого действия ксенобиотиков и/или их метаболитов. Кроме того, на ксенобиотики (или их метаболиты) может развиваться иммунная реакция с образованием антител. Следует отметить и возможность модификации токсичных соединений, в результате чего они приобретают свойства антигена. Возможно также образование антител к комплексу токсикант — антиген (Забродский П. Ф., 1998, Sullivan J. B., 1989).

Изучение влияния ксенобиотиков на иммунный гомеостаз является одной из наиболее актуальных проблем токсикологии. Это обусловлено, во-первых, значительным загрязнением окружающей среды различными соединениями, изменяющими иммунные реакции (вследствие поражения иммуноцитов и других клеток крови) и вызывающими различные заболевания; во-вторых, с необходимостью коррекции нарушений иммунного статуса как в случае хронических интоксикаций, так и при острых отравлениях, авариях на химических предприятиях, нарушении техники безопасности на производстве, в быту, при транспортировке, хранении и уничтожении запасов отравляющих веществ (Забродский П. Ф., 2002 [9], 2007 [10]).

Данные о влиянии токсикантов на систему иммунитета имеют как теоретическое значение, раскрывая неизвестные механизмы регуляции иммуногенеза, так и практическое, позволяя пересматривать предельно допустимые концентрации различных химических соединений, проводить научно обоснованные профилактику и лечение возникающих при острых и хронических интоксикациях токсичными веществами многочисленных инфекционных, аллергических, аутоиммунных и онкологических заболеваний в результате дисфункции системы иммунитета.

Иммунотоксичность — свойство ксенобиотиков вызывать супрессию иммунных реакций, проявление реакций гиперчувствительности (немедленного или замедленного типов) или аутоиммунных реакций.Возможности реализовать иммунотоксический (иммунотропный) эффект ксенобиотиков весьма разнообразны. При рассмотрении влияния их на неспецифическую резистентность и иммунную систему на уровне организма необходимо отметить тесную связь действия токсикантов на эти системы с функцией центральной нервной системы и эндокринной системы. Таким образом, опосредованное влияние ксенобиотиков через центральную нервную и эндокринную системы сочетается с прямым действием ксенобиотиков на факторы неспецифической резистентности организма, морфологические и функциональные системы иммунной системы.

При действии ксенобиотиков на иммунокомпетентные клетки и другие клетки, участвующие в иммунной реакции возможны следующие варианты: воздействие через центральную и периферическую нервную и эндокринной систем, в частности, вследствие реализации эффектов различных медиаторов (ацетилхолина, катехоламинов, нейропептидов и т. п.), а также действия гормонов гипофиза, надпочечников, щитовидной железы и других эндокринных органов; прямое воздействие токсиканта на иммуноциты; действие продуктов биотрансформации (в печени, лёгких, коже, лимфоцитах) иммунотропное действие токсичного вещества в качестве антигена; взаимодействие токсиканта, являющегося гаптеном, с белками с образованием комплекса, который действует на иммуноциты и другие клетки, участвующие в иммунной реакции, как антиген; действие ксенобиотика в качестве толерогена (при этом токсикант отменяет или снижает реализацию гуморальных или клеточных иммунных реакций).

При рассмотрении действия токсичных веществ на иммунокомпетентные клетки (и другие клетки, участвующие в иммунном ответе) на клеточном и субклеточном уровнях следует выделить следующие основные механизмы (Забродский П. Ф., 1998, 2002) инициация токсикантом перекисного окисления липидов мембран клеток, в частности, путём инактивации антиоксидантных ферментов и витаминов (супероксиддисмутаза, каталаза, пероксидаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, альфа-токоферол, бета-каротин, витамины Е, А, С); соединение полиароматических хлорированных углеводородов (дибензпарадиоксинов, дибензофуранов) с Ah-рецептором цитозоля мембраны иммуноцита с последующим поступлением в ядро клетки и взаимодействием с ДНК; действие медиаторов и гормонов центральной и периферической нервной и эндокринной систем на рецепторы мембраны иммуноцита; инактивация ферментов цитозоля и мембраны лимфоцитов (ацетилхолинэстеразы, коферментов пируватоксидазной системы и др.), а также энзимов системы тканевого дыхания в митохондриях иммуноцитов; индукция или ингибирование синтеза Р-450-зависимых монооксигеназ, локализованных преимущественно в естественных клетках-киллерах и Т-лимфоцитах; воздействие на мембрану клеток, её повреждение с последующим образованием аутоантител, взаимодействующих с иммуноцитом.

В процессе иммуногенеза ксенобиотики могут оказывать воздействие на различные иммуноциты и их предшественники вплоть до полипотентной стволовой кроветворной клетки.

При взаимодействия макрофагов, Т- (Th2-клеток) и В-лимфоцитов, в результате чего осуществляется Т-зависимое антителообразование (синтез иммуноглобулинов плазмоцитами, в которые дифференцируются В-лимфоциты), ксенобиотики могут воздействовать как на клетки, участвующие в данной кооперации, так и на продукцию ими различных цитокинов (факторы некроза опухоли, интерфероны, интерлейкины) макрофагами и Th2-лимфоцитами, в результате чего снижается синтез иммуноглобулинов различных классов, а при реакциях гиперчувствительности индуцируется продукция иммуноглобулинов класса Е. Ксенобиотики могут поражать преимущественно Т-лимфоциты, большинство ксенобиотиков (Забродский П. Ф., 2007); (Descotes J., 1986, 2004), некоторые иммунодепрессанты (рапамицин) (метанол, формальдегид, муравьиная кислота) [11], [12], [13], ряд фармакологических средств (метотрексат), относящихся к иммуносупрессантам (иммунодепрессантам), способных поражать В-лимфоциты и плазматические клетки, снижая продукцию ими иммуноглобулинов.

Действие ксенобиотиков на механизм реализации клеточного иммунитета, осуществляемое цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами) при участии Th2-лимфоцитов многообразно. Его нарушение может быть связано с действием токсиканта на поглощение, переработку, представление его с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II Th1-лимфоцитам, продуцирующими γ-интерферон и другие цитокины, на предшественники Т-клеток-киллеров, регуляторных Т-лимфоцитов, функцию Т-киллеров, осуществляющих цитотоксическую реакцию.Причиной вторичных (в том числе постинтоксикационных) иммунодефицитных состояний может быть повреждение структуры ДНК лимфоцитов и/или процессов репарации ДНК под влиянием эндогенных метаболитов или фармакологических средств, а нарушения функционирования иммуноцитов могут быть обусловлены неполноценностью процессов реанжировки генов иммуноглобулинов, так как в этих процессах участвуют те же ферменты, что и в репарации ДНК (Забродский П. Ф., 2002).

Таким образом, иммунотоксичность ксенобиотиков может рассматриваться на различных уровнях интеграции организма: систем и органов, клеточном, субклеточном и молекулярном. Кроме того, необходимо учитывать, что реализация иммунотропных эффектов токсикантов происходит на различных стадиях иммуногенеза, а также в процессе кооперации клеток при индуцировании гуморального или клеточного иммунных ответов. В зависимости от преимущественного изменения неспецифической резистентности организма, гуморальных и клеточных иммунных реакций или особенностей их комбинированного поражения могут быть выделены различные типы нарушений неспецифической резистентности организма и иммунного статуса (Забродский П. Ф., 1998, 2002, 2007; Descotes J., 1986, 2004).

Как правило, ксенобиотики угнетают в той или иной степени неспецифическую резистентность организма, гуморальный и клеточный иммунные ответы. В то же время, не исключены различные реакции гиперчувствительности (1—5-го типов, когда определённые реакции системы иммунитета повышаются). Данные реакции, как и супрессия иммунного ответа, могут являются проявлением иммунотоксичности ксенобиотиков. Возможны варианты, когда один из компонентов, обеспечивающих иммунный гомеостаз, увеличивается при супрессии других.

В основном ксенобиотики вызывают контактную и респираторную аллергические реакции. Контактные аллергены активируют Th1-лимфоциты, которые при помощи цитокинов (ИЛ-2, γ-интерферон, фактора некроза опухоли-β и др.) рекрутируют макрофаги и моноциты для реализации реакции гиперчувствительности IV типа (гиперчувствительности замедленного типа). В данной реакции участвуют клетки Лангерганса и кератиноциты. Кроме того, контактные аллергены, продуцируя ИЛ-2, γ-интерферон и фактор некроза опухоли-β, ингибируют синтез IgE. Респираторные аллергены, воздействуя на Th2-лимфоциты, активируют продукцию ими ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, способствующие синтезу плазмоцитами IgE. Эти иммуноглобулины, локализованные на тучных клетках, взаимодействуя с антигенами (аллергенами), вызывают респираторную аллергическую реакцию (реакция гиперчувствительности типа I) (Kimber I., 1996).

Фармакологические средства могут вызывать лекарственную непереносимость, обусловленную аллергической реакцией типа I, II, III, соединяясь с различными компонентами организма (в частности, с клетками крови)и превращаясь из гаптена в полноценный антиген. При взаимодействии с клетками крови образуются цитотоксические антитела и реализуется аллергической реакцией типа II. Лекарственные средства, связываясь с сывороточными белками, могут вызывать реакции III, обусловленные образованием иммунных комплексов.

Ксенобиотики могут вызывать аутоиммунные реакции (аутоиммунные процессы и аутоиммунные заболевания)^[1], относящиеся к иммунотоксичности. Ряд авторов описывают их, как реакции гиперчувствительности V типа. Так, реакция типа V (аутосенсибилизация, обусловленная антителами), возможна при взаимодействии антител (ксенобиотика) с ключевыми компонентами клеточной поверхности (например, с рецептором гормона, что приводит к активации клетки) (Забродский П. Ф., 2002, 2007]; Descotes J., 2004).

• Забродский П. Ф. Иммунотропные свойства ядов и лекарственных средств. — Саратов: Издательство СГМУ, 1998. — 213 с.
• Забродский П. Ф. Влияние ксенобиотиков на иммунный гомеостаз // Общая токсикология : книга / под ред. Б. А. Курляндского, В. А. Филова. — М.: Медицина, 2002. — С. 352—384.
• Забродский П. Ф., Мандыч В. Г. Иммунотоксикология ксенобиотиков. — Саратов: СВИБХЗ, 2007. — 420 с.
• Descotes J. Immunotoxicology of drugs and chemicals. — Amsterdam — New York — Oxford: Elsiver, 1986. — 400 p.
• Descotes J. Immunotoxicology of drugs and chemicals: an experimental and clinical approach. — Amsterdam — New York — Oxford: Elsiver, 2004. — 398 p.
• Kimber I. Induced Hypersensitivity // Experimental Immunotoxicology / Edited by R. J. Smidowicz, M. P. Holsapple. — Boca Raton, New York, London, Tokyo: CRC Press, 1996. — С. 391—417.
• Luster M. J., Blank J. A., Dean J. H. Molecular and cellular basis of chemically induced immunotoxicity // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. — Palo Alto, California, 1987. — Т. 27. — С. 23—49.
• Newcombe D. S. Immune surveillance, organophosphorus exposure, and lymphomagenesis // Lancet : journal. — 1991. — № 8792. — С. 539—541.
• Sullivan J. B. Immunological alterations and chemical exposure // Journal of Toxicology - Clinical Toxicology : journal. — 1989. — Т. 27, № 6. — С. 311—343.
• Vos J. G., Kraing E. I., Beekhot P. K., Van Logten M. J. Methods for testing immune effects of toxic chemicals: evaluation of the immunotoxicity of various pesticides in the rat. // Pesticide Chemistry, Human Welfare and the Environment: Protocols of 5th International Congress, Kyoto, Japan, 29 August. — 4 September , 1982. — Oxford e.a., 1983. — Т. 3. — С. 497—504.

• Иммунотоксикология в Энциклопедии по охране и безопасности труда