Аутофагосома
Аутофагосома представляет собой сферическую структуру с двухслойными мембранами. Это ключевая структура макроаутофагии, системы внутриклеточной деградации цитоплазматического содержимого (например, аномальных внутриклеточных белков, избыточных или поврежденных органелл, вторжения микроорганизмов). После образования аутофагосомы доставляют цитоплазматические компоненты к лизосомам. Наружная мембрана аутофагосомы сливается с лизосомой, образуя аутолизосому. Гидролазы лизосом разрушают содержимое аутофагосомы и ее внутреннюю мембрану.[1]
Образование аутофагосом регулируется генами, хорошо сохранились от дрожжей до высших эукариот. Номенклатура этих генов менялась от статьи к статье, но в последние годы она упростилась. Семейства генов, ранее известные как APG, AUT, CVT, GSA, PAZ и PDD, теперь объединены в семейство ATG (связанное с AuTophaGy).[2]
Размер аутофагосом у млекопитающих и дрожжей различается. Дрожжевые аутофагосомы составляют около 500-900 нм, тогда как аутофагосомы млекопитающих крупнее (500-1500 нм). В некоторых примерах клеток, таких как эмбриональные стволовые клетки, эмбриональные фибробласты и гепатоциты, аутофагосомы видны при световой микроскопии и могут быть видны как кольцеобразные структуры.[3]
Формирование аутофагосом
Начальный этап аутофагосомного образования омегасомы на эндоплазматическом ретикулуме с последующим удлинением структур, называемых фагофорами. [4]
Образование аутофагосом контролируется генами Atg через комплексы Atg12-Atg5 и LC3. Конъюгат Atg12-Atg5 также взаимодействует с Atg16 с образованием более крупных комплексов. Модификация Atg5 с помощью Atg12 необходима для удлинения исходной мембраны.[5]
После образования сферической структуры комплекс ATG12-ATG5:ATG16L1 диссоциирует от аутофагосомы. LC3 расщепляется протеазой ATG4 с образованием цитозольного LC3. Расщепление LC3 необходимо для терминального слияния аутофагосомы с мембраной-мишенью. LC3 обычно используется в качестве маркера аутофагосом в иммуноцитохимии, поскольку он является неотъемлемой частью везикулы и остается ассоциированным до последнего момента перед ее слиянием. Сначала аутофагосомы сливаются с эндосомами или везикулами эндосомного происхождения. Эти структуры называются амфизомами или промежуточными аутофагическими вакуолями.[6] Тем не менее, эти структуры содержат эндоцитарные маркеры даже небольших лизосомальных белков, таких как катепсин D.
Процесс аналогичен у дрожжей, однако названия генов различаются. Например, LC3 у млекопитающих представляет собой Atg8 у дрожжей, а аутофагосомы образуются из преаутофагосомной структуры (PAS), которая отличается от структур-предшественников в клетках млекопитающих. Преаутофагосомная структура у дрожжей описывается как комплекс, локализованный вблизи вакуоли. Однако значение этой локализации неизвестно. Зрелые дрожжевые аутофагосомы сливаются непосредственно с вакуолями или лизосомами и не образуют амфизом, как у млекопитающих.[7]
В созревании дрожжевой аутофагосомы также участвуют другие известные гены, такие как Atg1, Atg13 и Atg17. Atg1 представляет собой киназу, активность которой повышается при индукции аутофагии. Atg13 регулирует Atg1, и вместе они образуют комплекс, называемый Atg13:Atg1, который получает сигналы от мастера восприятия питательных веществ — Tor. Atg1 также важен на поздних стадиях формирования аутофагосом.[8]
Функция в нейронах
В нейронах аутофагосомы генерируются на кончиках нейритов и созревают (закисляются) по мере продвижения к телу клетки вдоль аксона.[9] Этот аксональный транспорт нарушается, если гентингтин или его взаимодействующий партнер HAP1, которые локализуются совместно с аутофагосомами в нейронах, истощены. [10]