Zach tem interpretado o protagonista de Scrubs desde o início do show, em 2001. Ele conseguiu o papel de John "J.D." Dorian na sitcomScrubs em 2001, e por este papel foi indicado a três Globos de Ouro e a um Emmy.
Braff escreveu, dirigiu e estrelou o filme Garden State, que foi produzido por Danny DeVito. Usou como locação seu estado-natal, New Jersey, filmando em cidades como South Orange, Maplewood e Tenafly. Em Fevereiro de 2005, ganhou um Grammy de "Melhor Compilação de Trilha Sonora para um Longa-Metragem", pela trilha de Garden State.