Nortriptilina

A nortriptilina é usada para tratar a depressão.^[6] Este medicamento vem em cápsula ou líquido e é tomado por via oral uma a quatro vezes ao dia, com ou sem alimentos.^[6] Normalmente, as pessoas começam com uma dose baixa e aumentam gradualmente.^[6] Um nível entre 50 e 150 ng/mL de nortriptilina no sangue geralmente corresponde a um efeito antidepressivo.^[7]

No Reino Unido, também pode ser usado para tratar a enurese noturna, com um período de tratamento que não deve exceder três meses. Também é usado off-label para o tratamento do transtorno do pânico, síndrome do intestino irritável, profilaxia da enxaqueca e dor crônica ou modificação da neuralgia, particularmente distúrbio da articulação temporomandibular.^[8]

Embora não aprovado pelo FDA (e muito menos pela ANVISA) para dor neuropática, muitos ensaios clínicos randomizados demonstraram a eficácia dos antidepressivos tricíclicos (ADTs) para o tratamento dessa condição em indivíduos deprimidos e não deprimidos. Em 2010, uma diretriz baseada em evidências patrocinada pela Associação Internacional para o Estudo da Dor recomendou a nortriptilina como medicamento de primeira linha para dor neuropática.^[9] No entanto, em uma revisão sistemática da Cochrane de 2015, os autores não recomendaram a nortriptilina como agente de primeira linha para dor neuropática.^[10]

A nortriptilina também tem sido usada como um tratamento off-label para a Síndrome do Intestino Irritável, ou apenas SII.^[11]

A nortriptilina não deve ser usada na fase de recuperação aguda após infarto do miocárdio (ou seja, ataque cardíaco).^[12] O uso de antidepressivos tricíclicos juntamente com um inibidor da monoamina oxidase (MAO), linezolida e azul de metileno IV são contraindicados, pois podem aumentar o risco de desenvolver a síndrome da serotonina.^[13]

Monitoramento mais atento é necessário para aqueles com histórico de doença cardiovascular,^[14] acidente vascular cerebral, glaucoma ou convulsões, bem como em pessoas com hipertireoidismo ou recebendo hormônios da tireoide.

Os efeitos colaterais mais comuns incluem boca seca, sedação, constipação, aumento do apetite, visão turva e zumbido.^[15][16] Um efeito colateral ocasional é um batimento cardíaco rápido ou irregular. O álcool pode exacerbar alguns de seus efeitos colaterais, principalmente a sedação.^[15]

Os sintomas e o tratamento de superdosagem são geralmente os mesmos dos outros ADTs, incluindo efeitos anticolinérgicos, síndrome da serotonina e efeitos adversos cardíacos. Os ADTs, particularmente a nortriptilina, têm um índice terapêutico relativamente estreito, o que aumenta a chance de superdosagem (acidental e intencional). Os sintomas de overdose incluem: batimentos cardíacos irregulares, convulsões, coma, confusão, alucinação, pupilas dilatadas, sonolência, agitação, febre, baixa temperatura corporal, rigidez muscular e vômitos.^[6]

O consumo excessivo de álcool em combinação com a terapia com nortriptilina pode ter um efeito potencializador, que pode levar ao risco de aumento das tentativas de suicídio ou superdosagem, especialmente em pacientes com histórico de distúrbios emocionais ou ideação suicida.

Pode interagir com os seguintes medicamentos: ^[17]

• medicamentos para o ritmo cardíaco, como flecainida (Tambocor), propafenona (Rhythmol) ou quinidina (Cardioquin, Quinidex, Quinaglute)
• cimetidina
• guanetidina
• reserpina

A nortriptilina é um forte inibidor da recaptação da norepinefrina e um moderado inibidor de recaptação de serotonina. Seu perfil farmacológico é como mostra a tabela com (inibição ou antagonismo de todos os receptores).^[18][19]

A nortriptilina é um metabólito ativo da amitriptilina por desmetilação no fígado. Quimicamente, é uma amina secundária dibenzociclohepteno e farmacologicamente é classificado como um antidepressivo de primeira geração.^[31]

A nortriptilina também pode ter um efeito de melhora do sono devido ao antagonismo dos receptores H₁ e 5-HT_2A.^[32] A curto prazo, no entanto, a nortriptilina pode perturbar o sono devido ao seu efeito ativador.

Em um estudo, a nortriptilina apresentou a maior afinidade pelo transportador de dopamina entre os ADTs (K_D = 1.140 nM) além da amineptina (um inibidor da recaptação de norepinefrina-dopamina), embora sua afinidade por esse transportador ainda fosse 261 e 63 vezes menor do que para os transportadores de norepinefrina e serotonina (K_D = 4,37 e 18 nM, respectivamente).^[20]

A nortriptilina é metabolizada no fígado pela enzima hepática CYP2D6, e variações genéticas no gene que codifica essa enzima podem afetar seu metabolismo, levando a alterações nas concentrações da droga no organismo.^[33] Concentrações aumentadas de nortriptilina podem aumentar o risco de efeitos colaterais, incluindo efeitos adversos anticolinérgicos e do sistema nervoso, enquanto concentrações reduzidas podem reduzir a eficácia da droga.^[34][35][36]

Os indivíduos podem ser categorizados em diferentes tipos de metabolizadores CYP2D6, dependendo de quais variações genéticas eles carregam. Esses tipos de metabolizadores incluem metabolizadores fracos, intermediários, extensos e ultrarrápidos. A maioria dos indivíduos (cerca de 77–92%) são metabolizadores extensos,^[36][35][36]

O Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica recomenda evitar nortriptilina em pessoas que são ultrarrápidas CYP2D6 ou metabolizadores fracos, devido ao risco de falta de eficácia e efeitos colaterais, respectivamente. Uma redução na dose inicial é recomendada para pacientes que são metabolizadores intermediários do CYP2D6. Se o uso de nortriptilina for justificado, o monitoramento terapêutico da droga é recomendado para orientar os ajustes de dose.^[36] O Dutch Pharmacogenetics Working Group recomenda reduzir a dose de nortriptilina em metabolizadores intermediários ou fracos de CYP2D6 e selecionar um medicamento alternativo ou aumentar a dose em metabolizadores ultrarrápidos.^[37]

A nortriptilina é um composto tricíclico, especificamente um dibenzocicloheptadieno, e possui três anéis fundidos com uma cadeia lateral ligada em sua estrutura química.^[38] Outros TCAs de dibenzocicloheptadieno incluem amitriptilina (N -metilnortriptilina), protriptilina e butriptilina.^[38][39] A nortriptilina é uma amina secundária TCA, com sua amitriptilina parental N-metilada sendo uma amina terciária.^[40][41] Outros ADTs de amina secundária incluem desipramina e protriptilina.^[42][43] O nome químico da nortriptilina é 3-(10,11-di-hidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ilideno)-N-metil-1-propanamina e sua forma de base livre tem a fórmula química C₁₉H₂₁N₁ com um peso molecular de 263,384 g/mol.^[44] A droga é usada comercialmente principalmente como sal cloridrato; a forma de base livre é usada raramente.^[44][45] O número de registro CAS da base livre é 72-69-5 e do cloridrato é 894-71-3.^[44][45][46] É também um derivado do ópio e contém compostos de ópio.

A nortriptilina foi desenvolvida pela farmacêutica Geigy.^[47] Ela apareceu pela primeira vez na literatura em 1962 e foi patenteada no mesmo ano.^[47] A droga foi introduzida pela primeira vez para o tratamento da depressão em 1963.^[47][48]

Nortriptyline é o nome genérico inglês e francês do medicamento e seus INN, BAN e DCF, enquanto o nortriptyline hydrochloride é seu USAN, USP, BANM e JAN.^{[44][45][49][50]} Seu nome genérico em espanhol, português, italiano e seu DCIT são nortriptilina, em alemão é nortriptylin, e em latim é nortriptilinum.^{[44][45][49][50]}

As marcas de nortriptilina incluem Allegron, Aventyl, Noritren, Norpress, Nortrilen, Norventyl, Norzepine, Pamelor e Sensoval, entre muitos outros.^[44][45][50]