Imunogenicidade

Muitos lipídios e ácidos nucleicos são moléculas relativamente pequenas e podem ter propriedades não imunogênicas. Consequentemente, eles podem requerer conjugação com um epítopo, como uma proteína ou polissacarídeo, para aumentar a potência imunogênica de modo que possam evocar uma resposta imune.^[7]

• Proteínas e poucos polissacarídeos possuem propriedades imunogênicas, o que lhes permite induzir respostas imunes humorais.^[8]
• Proteínas e alguns lipídios / glicolipídios podem servir como imunógenos para imunidade mediada por células.
• As proteínas são significativamente mais imunogênicas do que os polissacarídeos.^[9]

A imunogenicidade é influenciada por múltiplas características de um antígeno :

• Distância filogenética
• Tamanho molecular
• Densidade de epítopo
• Composição química e heterogeneidade

• • Estrutura da proteína
  • Polímeros sintéticos
  • D-aminoácidos

• Degradabilidade (capacidade de ser processado e apresentado como peptídeo MHC para células T)

O conteúdo do epítopo da célula T é um dos fatores que contribui para a antigenicidade. Da mesma forma, os epítopos de células T podem causar imunogenicidade indesejada, incluindo o desenvolvimento de ADAs. Um determinante chave na imunogenicidade do epítopo das células T é a força de ligação dos epítopos das células T às moléculas dos principais complexos de histocompatibilidade (MHC ou HLA ). Os epítopos com afinidades de ligação mais altas são mais prováveis de serem exibidos na superfície de uma célula. Como o receptor de células T de uma célula T reconhece um epítopo específico, apenas certas células T são capazes de responder a um certo peptídeo ligado ao MHC na superfície celular.^[10]

Quando drogas terapêuticas de proteínas (como em enzimas, monoclonais, proteínas de substituição) ou vacinas são administradas, células apresentadoras de antígenos (APCs), como células B ou células dendríticas, apresentarão essas substâncias como peptídeos, que as células T podem reconhecer. Isso pode resultar em imunogenicidade indesejada, incluindo ADAs e doenças autoimunes, como trombocitopenia autoimune (ITP) após a exposição à trombopoietina recombinante e aplasia eritrocitária pura, que foi associada a uma formulação particular de eritropoietina (Eprex).^[10]

Os anticorpos monoclonais terapêuticos (mAbs) são usados para várias doenças, incluindo câncer e artrite reumatóide.^[11] Consequentemente, a alta imunogenicidade limitou a eficácia e foi associada a reações graves à infusão. Embora o mecanismo exato não seja claro, suspeita-se que os mAbs estão induzindo reações de infusão ao desencadear interações de antígeno de anticorpo, como o aumento da formação de anticorpos imunoglobulina E (IgE), que podem se ligar aos mastócitos e subsequente desgranulação, causando sintomas semelhantes aos da alergia bem como a liberação de citocinas adicionais.^[12]

Várias inovações na engenharia genética resultaram na diminuição da imunogenicidade (também conhecida como desimunização ) dos mAbs. A engenharia genética levou à geração de anticorpos humanizados e quiméricos, trocando as regiões constantes e complementares murinas das cadeias de imunoglobulinas com as contrapartes humanas.^[13][14] Embora isso tenha reduzido a imunogenicidade às vezes extrema associada com mAbs murinos, a antecipação de que todos os mAbs totalmente humanos não teriam propriedades imunogênicas indesejadas permanece não cumprida.^[15][16]

O conteúdo do epítopo da célula T, que é um dos fatores que contribui para o risco de imunogenicidade, pode agora ser medido com relativa precisão usando ferramentas in silico. Algoritmos de imunoinformática para identificar epítopos de células T estão agora sendo aplicados para triagem de proteínas terapêuticas em categorias de alto risco e baixo risco. Essas categorias referem-se a avaliar e analisar se uma imunoterapia ou vacina causará imunogenicidade indesejada.^[17]

Uma abordagem é analisar as sequências de proteínas em quadros de peptídeos não -âmeros sobrepostos (isto é, 9 aminoácidos), cada um dos quais é então avaliado quanto ao potencial de ligação a cada um dos seis alelos HLA comuns de classe I que "cobrem" as origens genéticas da maioria dos humanos em todo o mundo.^[10] Ao calcular a densidade de quadros de alta pontuação dentro de uma proteína, é possível estimar a "pontuação de imunogenicidade" geral de uma proteína. Além disso, sub-regiões de quadros de pontuação alta densamente compactados ou "clusters" de imunogenicidade potencial podem ser identificados e os escores de cluster podem ser calculados e compilados.

Usando esta abordagem, a imunogenicidade clínica de uma nova proteína terapêutica pode ser calculada. Consequentemente, várias empresas de biotecnologia integraram a imunogenicidade in silico em seu processo pré-clínico, à medida que desenvolvem novos medicamentos de proteína.

• Vacinas
• Sistema imunológico adaptativo
• Imunoestimulador
• Proteínas da célula hospedeira

• Caixa de ferramentas dos imunologistas: imunização. In: Charles Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: Immunobiology. O sistema imunológico em saúde e doença. 6ª Edição. Garland Science, Nova York 2004,ISBN 0-8153-4101-6, p. 683-684
• Descotes, Jacques (março de 2009). «Immunotoxicity of monoclonal antibodies». mAbs. 1: 104–111. PMC 2725414 . PMID 20061816. doi:10.4161/mabs.1.2.7909 
• The European Immunogenicity Platform http://www.eip.eu
• De Groot, Anne S.; Martin, William (maio de 2009). «Reducing risk, improving outcomes: Bioengineering less immunogenic protein therapeutics». Clinical Immunology. 131: 189–201. PMID 19269256. doi:10.1016/j.clim.2009.01.009 
• Porcelli, Steven A.; Modlin, Robert L. (abril de 1999). «THE CD1 SYSTEM: Antigen-Presenting Molecules for T Cell Recognition of Lipids and Glycolipids». Annual Review of Immunology. 17: 297–329. PMID 10358761. doi:10.1146/annurev.immunol.17.1.297