Pirfenidon
Pirfenidon (łac. pirfenidonum) – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny z grupy pirydyn podstawionych grupą karbonylową mający w swojej strukturze pierścień benzenowy.
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Wzór sumaryczny | C12H11NO | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Masa molowa | 185,22 g/mol | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Wygląd | żółty proszek | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Identyfikacja | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Numer CAS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
PubChem | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DrugBank | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ATC | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Stosowanie w ciąży | kategoria C[4] | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Jeden z dwóch leków zarejestrowanych w leczeniu samoistnego włóknienia płuc.
Występowanie
Pirfenidon jest syntetycznym związkiem chemicznym i nie występuje naturalnie[6].
Historia
W 1972[7] Shreekrishna Gadekar odkrył podczas badań nad pochodnymi pirydonu, że pirfenidon ma właściwości przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne oraz obniża poziom kwasu moczowego i glukozy we krwi[6]. W 1992[8] Solomon Margolin stwierdził, że pirfenidon podawany doustnie jest skutecznym lekiem antyfibrotycznym u szczurów[6]. W 2001[9] przerwano w Japonii pierwsze randomizowane badanie nad pirfenidonem i ze względu na jego skuteczność zalecono jego natychmiastowe wprowadzenie do leczenia[10]. W 2007 prawa patentowe do leku w Europie i USA odkupiła od firmy Marnac frima InterMune (w 2014 przejęta przez Roche[11]). W Europie lek został zarejestrowany w 2011[12] po opublikowaniu wyników kolejnych badań[10] przeprowadzonych w Japonii [13] oraz międzynarodowych bliźniaczych dwóch badań Capacity[14]. Ze względu na pozytywne wyniki tylko jednego z dwóch badań Capacity FDA, odmówiła zarejestrowania leku w USA[10]. W 2011 pierwszy lek generyczny pirfenidonu wprowadziła na rynek w Indiach firma Cipla pod nazwą Pirfenex[6]. W Stanach Zjednoczonych pirfenidon została zarejestrowany 15 października 2014(jednocześnie z nintedanibem)[15], po przeprowadzeniu badania Ascend oraz metaanalizy badań Ascend i Capacity, które dały jednoznacznie pozytywne wyniki w zapobieganiu spadku FVC[10].
Zastosowania
Wskazania
Pirfenidon jest wskazany w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci idiopatycznego włóknienia płuc u osób dorosłych[16].
Mechanizm działania
Mechanizm działania pirfenidonu jest nieznany. Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy pozakomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)[16].
Interakcje
Pirfenidon jest substratem dla cytochromu P450 w 70–80% dla podjednostki CYP1A2 i jego stosowanie z jej silnymi inhibitorami może zwiększyć ekspozycję na pirfenidon. Podjednostki CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 cytochromu P450 uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu[16].
Leki, których stosowanie jednocześnie z pirfenidonem, może prowadzić do niekorzystnych interakcji lekowych[4][16]: abirateron, amiodaron, chloramfenikol, ciprofloksacyna, enoksacyna, etynyloestradiol, flukonazol, fluoksetyna, fluwoksamina, metoksalen, meksyletyna, paroksetyna, peginterferon α-2b, propafenon, fenylopropanoloamina, tiabendazol, zileuton.
Podczas leczenie pirfenidonem należy unikać soku grejpfrutowego oraz palenia tytoniu[16].
Przeciwwskazania i środki ostrożności
Istnieją następujące przeciwwskazania stosowania leku oraz sytuacje, gdy zaleca się zachowanie ostrożności[16]:
- znana nadwrażliwość na pirfenidon lub którykolwiek ze składników pomocniczych
- obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie
- jednoczesne stosowanie fluwoksaminy
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby
- ciąża i okres karmienia piersią
Działania niepożądane
Działania niepożądane stwierdzone podczas badań klinicznych[16]:
Definicje częstości występowania zdarzeń niepożądanych | |
---|---|
bardzo często | ≤1/10 |
często | ≥1/100 – <1/10 |
niezbyt często | ≥1/1000 – <1/100 |
rzadko | ≥1/10 000 – <1/1000 |
bardzo rzadko | <1/10 000 |
Układ | Działanie niepożądane | Częstość występowania |
---|---|---|
Zakażenia i zarażenia | zakażenie układu moczowego | częste |
zakażenie górnych dróg oddechowych | ||
Krew i układ limfatyczny | agranulocytoza | rzadkie |
Układ odpornościowy | obrzęk naczynioruchowy | niezbyt częste |
Metabolizm i odżywianie | jadłowstręt | bardzo częste |
utrata apetytu | częste | |
zmniejszenie masy ciała | ||
Psychiczne | bezsenność | częste |
Układ nerwowy | ból głowy | bardzo częste |
zawroty głowy | częste | |
somnolencja | ||
zaburzenia smaku | ||
letarg | ||
Układ naczyniowy | uderzenia gorąca | częste |
Układ oddechowy | duszność | częste |
kaszel | ||
kaszel z odkruszaniem | ||
Układ pokarmowy | dyspepsja | bardzo częste |
nudności | ||
biegunka | ||
choroba refluksowa przełyku | częste | |
wymioty | ||
wzdęcie | ||
dolegliwości brzuszne | ||
bóle brzucha | ||
bóle w nadbrzuszu | ||
dolegliwości żołądkowe | ||
zapalenie błony śluzowej żołądka | ||
zaparcia | ||
rozdęcia brzucha | ||
Wątroba i drogi żółciowe | zwiększenie aktywności AlAT | częste |
zwiększenie aktywności AspAT | ||
zwiększenie aktywności GGTP | ||
hiperbilirubinemia w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT | rzadkie | |
Skóra i tkanka podskórna | fotodermatoza | bardzo częste |
wysypka | ||
świąd | częste | |
rumień | ||
suchość skóry | ||
wysypka rumieniowa | ||
wysypka plamkowa | ||
wysypka swędząca | ||
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach | oparzenie słoneczne | częste |
Dawkowanie
Dawkowanie w różnych sytuacjach klinicznych przedstawia się następująco[16]:
W przypadku przerwania leczenia na 14 dni lub więcej należy ponownie rozpocząć leczenie od dwutygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej.
Osoby dorosłe
Dzień terapii | Dawkowanie | Dawka dobowa [mg] |
---|---|---|
1-7 | trzy razy dziennie po 1 kapsułce | 801 |
8-14 | trzy razy dziennie po 2 kapsułki | 1602 |
od 15 dnia | trzy razy dziennie po 3 kapsułki | 2403 |
Pacjenci w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki leku.
Dzieci i młodzież
Pirfenidonu nie należy stosować u dzieci w wieku do 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowywania dawki pirfenidonu u pacjentów z niewielką i umiarkowaną niewydolnością nerek:
Klirens kreatyniny | Dawkowanie |
---|---|
30–80 ml/min | dawka bez zmian |
<30 ml/min | nie stosować |
Zaburzenia czynności wątroby
Skala Childa-Pugha | Dawkowanie |
---|---|
A | dawka bez zmian |
B | dawka bez zmian |
C | nie stosować |
Wpływ na prowadzenie pojazdów
Pirfenidon może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Ciąża i okres karmienia piersią
Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania pirfenidonu w ciąży, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia przeżywalności płodów zwierząt laboratoryjnych, zaleca się unikanie stosowania produktu pirfenidonu w okresie ciąży.
Okres karmienia piersią
Nie ma danych dotyczących przenikania pirfenidonu i jego metabolitów do mleka ludzkiego, jednakże wobec wykazania w badaniach przedklinicznych przenikania do mleka zwierząt laboratoryjnych, podczas karmienia piersią należy przerwać leczenie pirfenidonem.
Sposób zażywania
Pirfenidon jest podawany trzy razy na dobę, doustnie, razem z posiłkiem. Kapsułki należy połykać w całości (nie wolno ich rzuć lub kruszyć), popijając wodą[16].
Przedawkowanie
Brakuje specyficznych danych dotyczących postępowania w przedawkowaniu pirfenidonu[17].