Studiowała w Goodman Theater School w DePaul University w Chicago. Gdy przeniosła się do Nowego Jorku, występowała początkowo w teatrze, m.in. w spektaklu The PhilanthropistChristophera Hamptona. Za rolę w Absent Friends Alana Ayckborne’a otrzymała Theater World Award. W 1993 roku zyskała międzynarodową popularność jako agentka FBI Dana Scully w serialu Z Archiwum X (The X-Files). Wielokrotnie nominowana do wielu prestiżowych nagród, otrzymała m.in., 2 Złote Globy, 2 nagrody Emmy i 4 Screen Actors Guild Awards. W roku 2000 mówiło się o jej kandydaturze do nominacji do Oscara 2001 za rolę w Świecie zabawy (The House Of Mirth).
W październiku 2014 roku ukazała się jej debiutancka powieść Saga końca ziemi, tom 1: Nadchodzi ogień (A Vision of Fire), napisana wspólnie z Jeffem Rovinem[1][2]. W grudniu 2015 wydana została jej kontynuacja, zatytułowana A Dream of Ice[3], a we wrześniu 2016 część trzecia The Sound of Seas[4].
Dwukrotnie zamężna – w 1994 roku poślubiła Clyde’a Klotza. Kilka miesięcy po ślubie okazało się, że jest w ciąży. Twórca Z Archiwum X; Chris Carter, wymyślił historię porwania przez kosmitów, która pozwoliła Anderson nie grać podczas widocznej już ciąży, porodu i dziesięciodniowego urlopu macierzyńskiego. Córka, Piper Maru (stąd nazwa jednego z odcinków serialu – „Piper Maru”) urodziła się w 1994 roku. Carter jest jej ojcem chrzestnym.W grudniu 2004 roku Anderson ponownie wyszła za mąż za Juliana Ozanne’a. Po 16 miesiącach para ogłosiła separację. W 2006 Anderson urodziła syna Oscara, będącego owocem jej nieformalnego związku z Markiem Griffithsem. Blisko dwa lata później, w 2008 roku, przyszedł na świat ich drugi syn – Felix. Para rozstała się w 2012 roku.
W 2008 roku, na konwencji SF; WonderConW 2011 roku, z Rowanem Atkinsonem, na premierze filmu „Johnny English”W 2016 roku, z Billem Nighy’em, na urodzinowym memoriale ku czci zmarłej polityk Jo CoxW 2017 roku, na Festiwalu Filmowym w Berlinie, podczas promocji filmu „Viceroy’s House”W 2017 roku, na Festiwalu Filmowym w Berlinie