Totti trafił do Romy w 1989 roku. Od 1992 roku występował w pierwszej drużynie tego klubu. Z zespołem Giallorossich zdobył mistrzostwo Włoch, 2 Puchary Włoch i 2 Superpuchary Włoch. Jest najlepszym strzelcem i zawodnikiem z największą liczbą występów w historii tego klubu. Popularnie nazywany Kapitanem, Gladiatorem czy też Królem Rzymu. Uznawany za jedną z największych legend klubu, Serie A i światowej piłki, a także za jeden z największych przykładów wierności klubowi, i przywiązania do klubowych barw. Z 250 zdobytymi bramkami jest najlepszym strzelcem spośród wszystkich aktywnych piłkarzy ligi włoskiej, a drugim w klasyfikacji wszech czasów. W 2014 r. został najstarszym zdobywcą gola w Lidze Mistrzów w historii. 28 maja 2017, w wieku 40 lat, rozegrał swój ostatni mecz w barwach Romy[1]. Uznawany jest za jednego z najlepszych piłkarzy w historii włoskiej piłki i jednego z najlepszych piłkarzy swojego pokolenia na świecie[2][3][4].
W latach 1998–2006 występował reprezentacji Włoch. W kadrze rozegrał łącznie 58 spotkań, w których zdobył 9 bramek. W 2000 roku zdobył z drużyną Azzurrich srebrny medal Mistrzostw Europy, natomiast w 2006 roku mistrzostwo świata.
W 1989 Totti został piłkarzem juniorskiej drużyny AS Roma. W profesjonalnym składzie Romy Totti zadebiutował w wieku 16 lat, 28 marca 1993. Wraz z kolegami pokonał Brescia Calcio 2:0. W sezonie 1994/95 zdobył 4 gole w 21 występach, aby już w kolejnych latach zostać podstawowym graczem Romy. W latach 2000 i 2003 został we Włoszech wybrany Graczem Roku. Natomiast w sezonie 2000/01, zdobywając 13 goli, Totti pomógł swojemu klubowi zdobyć mistrzostwo kraju (pierwsze od sezonu 1982/83). Kolejny sezon Roma zakończyła na 2. pozycji w tabeli Serie A, ustępując miejsca Juventusowi. W sezonie 2003/04 Totti zdobył 20 goli; jednak Roma ustąpiła miejsca w tabeli Milanowi. W sezonie 2004/05 Roma była zmuszona czterokrotnie zmienić trenera. Mimo problemów Totti zdobył jednak 12 goli, a dzięki jego licznym asystom Vincenzo Montella strzelił w tym sezonie 21 bramek. 19 grudnia 2004 w meczu z Parmą Totti, strzelając 107. gola w barwach Romy pobił dotychczasowy rekord strzelecki ustanowiony przez Roberto Pruzzo. Podczas meczu z Empoli, 19 lutego 2006 roku, kapitan Romy doznał poważnej kontuzji – złamania lewej kości strzałkowej. Został wykluczony z gry na ponad trzy miesiące. W meczu Pucharu Włoch, 11 maja, pojawił się na boisku jako zmiennik; rzymski klub uległ jednak Interowi Mediolan 3:1. Podobnie, jak w sezonie 2004/05, Roma przegrała walkę o Puchar Włoch, a zwycięzcą ponownie został Inter. Sezon klub zakończył na 5. pozycji w tabeli, a występy w Lidze Mistrzów zagwarantowały mu werdykty w związku z aferą Calciopoli, które pozbawiły Juventus i Fiorentinę tej możliwości. Roma ostatecznie awansowała na 2. miejsce.
Drużyna wygrała 11 kolejnych meczów, wyrównując w ten sposób rekord AC Milan z sezonu 1989/90. Trener Luciano Spalletti zmienił taktykę zespołu z defensywnej na atakującą, mimo że nie miał do dyspozycji wszystkich napastników, w tym także Tottiego, przez znaczną część sezonu. W rezultacie AS Roma z pozycji 15. nadrobiła straty, kończąc sezon na 5. miejscu. Totti strzelił 15 goli grając jako pomocnik lub wysunięty napastnik.
W sezonie 2006/2007 zdobył Złotego Buta strzelając 26 bramek w lidze.
Z 250 strzelonymi bramkami w Serie A jest drugim najlepszym strzelcem w historii ligi włoskiej. Lepszy od niego jest tylko Silvio Piola (274). W maju 2017 roku AS Roma potwierdziła zakończenie kariery Włocha po sezonie 2016/2017[5]. Ostatni mecz w klubie z Rzymu Totti rozegrał 28 maja 2017 przeciwko Genoa CFC. Był to również ostatni mecz ligowy w sezonie 2016/2017. AS Roma wygrała wówczas 3:2 i zdobyła wicemistrzostwo Włoch.
Jako utalentowany nastolatek, Francesco zdobył gola w finałowym meczu Mistrzostw Europy U-18 w lipcu 1995 przeciwko Hiszpanii. Reprezentacja Włoch przegrała wówczas 1:4. Rok później, w finale Mistrzostw Europy U-21, dzięki jego golowi mecz przeciwko Hiszpanii zakończył się remisem 1:1. Italia świętowała triumf po serii rzutów karnych.
W dorosłej kadrze Squadra Azzurra zadebiutował 10 października 1998 w zwycięskim meczu kwalifikacyjnym do Euro 2000 przeciwko Szwajcarii. W ćwierćfinale turnieju finałowego zdobył gola w wygranym 2:0 meczu przeciwko Rumunii; następnie w półfinale przeciwko Holandii strzelił jednego z trzech karnych. W finale lepsi okazali się Francuzi.
Rozczarowanie nastąpiło podczas Mistrzostw Świata w Korei i Japonii w 2002. Podczas meczu drugiej rundy przeciwko Korei Południowej Totti dostał czerwoną kartkę, a Włosi przegrali 1:2.
Podczas Mistrzostw Europy 2004 14 czerwca w pierwszym meczu fazy grupowej po remisie 0:0 z Danią, duńska telewizja pokazała, że Christian Poulsen został opluty przez włoskiego rozgrywającego Tottiego. Totti otrzymał zakaz trzech meczów i udzielił „pełnych publicznych przeprosin”, po tym, jak zawiódł w swoim twierdzeniu, że został sprowokowany przez Poulsena[6][7]. Włochy zostały następnie wyeliminowane z turnieju w fazie grupowej i zajęły 3. miejsce w grupie.
Występ Tottiego na Mundialu 2006 stanął pod znakiem zapytania z powodu kontuzji kostki, jakiej doznał kilka miesięcy przed mistrzostwami. Mimo że nie odzyskał w pełni swojej formy, powrócił do narodowej drużyny.
Zagrał w meczu 1/8 finału z Australią, który odbył się 26 czerwca. Wchodząc w 75. minucie za Del Piero Totti zapewnił swojej drużynie dalszą walkę o puchar. Tuż przed końcem meczu, w 95. minucie, wykorzystał podyktowany za faul na Fabio Grosso rzut karny. W meczu z Ukrainą Squadra Azzurra wygrała 3:0, a Totti miał swój udział w zdobyciu drugiej bramki – podał piłkę do Luca Toniego. Po 120 minutach półfinału Italia odniosła zwycięstwo 2:0 nad gospodarzami mistrzostw, a Totti zagrał od pierwszej minuty. 9 lipca Włosi pokonali Francję w konkursie rzutów karnych 5:3 (wynik po dogrywce 1:1).
Po Mistrzostwach Świata Totti zawiesił swoją karierę reprezentacyjną. 20 lipca 2007 roku oficjalnie ogłosił rezygnację z gry w narodowej koszulce.
20 czerwca 2005 Totti poślubił byłą włoską modelkę – Ilary Blasi. 6 listopada 2005 na świat przyszedł Cristian, 13 maja 2007 roku – córeczka Chanel, natomiast 10 marca 2016 – córeczka Isabel. Ilary jest dziennikarką telewizji MEDIASET.
Brat Tottiego, Riccardo, jest jego agentem.
Totti prowadzi szkółkę piłkarską nazwaną Numer Dziesięć. Posiada także zespół biorący udział w wyścigach motocyklowych – Totti Top Sport.
We wrześniu 2018 wydał swoją autobiografię zatytułowaną Un capitano (wyd. pol. Kapitan, Sine Qua Non, 2019), którą przygotował we współpracy z dziennikarzem sportowym Paolo Condò[13][14].
Jesienią 2020 premierę kinową miał we Włoszech film dokumentalny o zawodniku pt. Mi chiamo Francesco Totti (tłum.: Nazywam się Francesco Totti). Jego reżyserem był Alex Infascelli. Głównym producentem dokumentu została wytwórnia Sky Studios Italia[15].
W 2021 powstał włoski, 6. odcinkowy fabularny miniserial biograficzny o Francesco Tottim pt. Speravo de morì prima (tłum.: Miałem nadzieję, że umrę najlepszy). Został on wyprodukowany przez Sky Studios Italia. Powstał on głównie w oparciu o oficjalną biografię piłkarza Un capitano (wyd. pol. Kapitan, Sine Qua Non, 2019). Każdy epizod trwa 40 minut. W rolę włoskiego napastnika wcielił się Pietro Castellitto. W 2022 serial był premierowo emitowany w Polsce na antenie Canal+ Premium pt. Kapitan. Francesco Totti. Następnego dnia po premierze telewizyjnej kolejne części produkcji udostępniane były w serwisach internetowych Canal+ online i Player.pl[16][17][18][19].