Ved første verdenskrigs utbrudd ville han verve seg, men ble ikke antatt på grunn av svak fysikk. Han søkte seg derfor til Stabilimento de Costruzioni Aeronautche di Roma (SCA), en militær fabrikk for utvikling av luftskip.[12]
Han ble etter krigen en av Italias fremste luftskipsingeniører og designere med innretning mot halvstive luftskip[13]. Han var dertil en meget dyktig navigatør.
Nobile deltok i byggingen av luftskipet «Roma» som ble solgt til USA. 21. februar 1922 ble det ødelagt ved en ulykke i luften der alle 34 ombord døde.
Han bygde også luftskipet «Norge», som var det første luftfartøyet som fløy over Nordpolen. Han var selv med på denne ferden sammen med Roald Amundsen og Lincoln Ellsworth. Men etter turen ble han og Amundsen uvenner om hvem som hadde æren for ferden.
Nobile kom senere tilbake til Arktis, denne gangen som leder av en ekspedisjon med luftskipet «Italia». Det ble totalt foretatt tre flyvninger. De to første ferdene kartla nordøstkysten av Grønland, Nikolai IIs land og Nordaustlandet, samt hentet inn vitenskapelig data av ulik karakter.
Den tredje ekspedisjonen begynte 22. mai1928 og gikk til Nordpolen. På vei tilbake til Ny-Ålesund havarerte luftskipet og resultatet ble den største internasjonale redningsaksjonen i polare strøk noensinne, der over 1500 mennesker fra syv ulike nasjoner deltok.[14] Under denne redningsaksjonen omkom blant annet Roald Amundsen sammen med mannskapet i det franske Latham 47-flyet han satt i. Det skulle gå 48 dager før alle de overlevende hadde blitt hentet ut fra den drivende pakkisen. Nobile var den første til å bli hentet og brakt tilbake til Spitsbergen, siden man mente at han kunne lede redningen av resten av mannskapet derifra. Under et forsøk på å redde ut resten av mannskapet, ble redningsflyet, en Fokker C.V skadet under landing på isen, og den svenske piloten Lundborg måtte vente i 14 dager før hans kolleger klarte å lande og hente ham ut. Nobile ble satt i arrest ombord i følgebåten som lå i Kings Bay (Ny-Ålesund) og anklaget for å ha forlatt sitt mannskap. Han brukte resten av sitt liv på å forsvare seg mot disse og andre anklager.
Da han kom tilbake til Italia, ble Nobile anklaget for å ha forlatt sitt mannskap. Nobile, som aldri hadde støttet Mussolini, ble degradert. I 1931 flyttet han til Sovjetunionen, og kom ikke tilbake til Italia før etter andre verdenskrig.
Den italienske republikken som ble grunnlagt etter fascismen, ga Nobile tilbake hans generaltittel, og han ble rehabilitert.