Metabolisme dadah

Metabolisme xenobiotik selalunya dibahagikan kepada tiga fasa:- pengubahsuaian, konjugasi, dan perkumuhan. Tindak balas ini bertindak serentak untuk menyahtoksik xenobiotik dan mengeluarkannya daripada sel.

Dalam fasa I, pelbagai enzim bertindak untuk memperkenalkan kumpulan reaktif dan polar ke dalam substratnya. Salah satu pengubahsuaian yang paling biasa ialah hidroksilasi yang dimangkin oleh sistem oksidase fungsi campuran yang bergantung kepada sitokrom P-450. Kompleks enzim ini bertindak untuk menggabungkan atom oksigen ke dalam hidrokarbon tidak diaktifkan, yang boleh mengakibatkan sama ada pengenalan kumpulan hidroksil atau N-, O- dan S-dealkilasi substrat.^[1] Mekanisme tindak balas oksidase P-450 diteruskan melalui pengurangan oksigen terikat sitokrom dan penjanaan spesies oksiferil yang sangat reaktif, mengikut skema berikut:^[2]

O₂ + NADPH + H ⁺ + RH → NADP ⁺ + H₂O + ROH

Tindak balas fasa I (juga dipanggil tindak balas bukan sintetik) boleh berlaku melalui pengoksidaan, pengurangan, hidrolisis, penggelungan, penyahgelungan dan penambahan oksigen atau penyingkiran hidrogen, yang dijalankan oleh pengoksidaan fungsi bercampur, selalunya di dalam hati. Tindak balas oksidatif ini biasanya melibatkan sitokrom P450 monooksigenase (sering disingkat CYP), NADPH dan oksigen. Kelas ubat farmaseutikal yang menggunakan kaedah ini untuk metabolismenya termasuk fenotiazina, parasetamol dan steroid. Jika metabolit tindak balas fasa I adalah cukup berkutub, ia mungkin mudah dikumuhkan ketika ini. Walau bagaimanapun, banyak produk fasa I tidak disingkirkan dengan cepat, dan mengalami tindak balas seterusnya, di mana substrat endogen bergabung dengan kumpulan berfungsi baharu untuk membentuk konjugat yang sangat berkutub.

Dalam tindak balas fasa II yang berikutnya, metabolit xenobiotik yang diaktifkan ini digabungkan dengan spesies bercas seperti glutation (GSH), sulfat, glisin atau asid glukuronik. Tapak pada ubat di mana tindak balas konjugasi berlaku termasuk kumpulan karboksi (-COOH), hidroksi (-OH), amino (NH₂), dan tiol (-SH). Produk tindak balas konjugasi telah meningkatkan berat molekul dan cenderung kurang aktif daripada substratnya, tidak seperti tindak balas Fasa I yang sering menghasilkan metabolit aktif. Penambahan kumpulan anionik yang besar (seperti GSH) menyahtoksik elektrofil reaktif dan menghasilkan lebih banyak metabolit berkutub yang tidak boleh meresap merentasi membran, dan mungkin, oleh itu, diangkut secara aktif.

Selepas tindak balas fasa II, konjugat xenobiotik boleh dimetabolismekan lagi. Contoh biasa ialah pemprosesan konjugat glutation kepada konjugat asetilsisteina (asid mekapturik).^[3] Di sini, residu γ-glutamat dan glisina dalam molekul glutation disingkirkan oleh gama-glutamil transpeptidase dan dipeptidase. Dalam langkah terakhir, sisa sistein dalam konjugat mengalami pengasetilan.

Konjugasi dan metabolitnya boleh dikumuhkan daripada sel dalam fasa III metabolisme, dengan kumpulan anionik bertindak sebagai tag pertalian bagi pelbagai pengangkut membran keluarga protein rintangan multidadah (MRP).^[4] Protein ini ialah ahli keluarga pengangkut kaset pengikat ATP dan boleh memangkinkan pengangkutan bergantung kepada ATP bagi pelbagai jenis anion hidrofobik,^[5] dan dengan itu, bertindak untuk mengeluarkan produk fasa II ke medium ekstrasel, di mana ia mungkin diproses dengan lanjut atau dikumuhkan.^[6]

Detoksifikasi metabolit reaktif endogen seperti peroksida dan aldehid reaktif selalunya tidak dapat dicapai oleh sistem yang diterangkan di atas. Ini adalah hasil daripada spesies ini diperoleh daripada juzuk selular biasa dan biasanya berkongsi ciri kutubnya. Walau bagaimanapun, oleh kerana sebatian ini adalah sedikit bilangannya, sistem enzim boleh menggunakan pengecaman molekul tertentu untuk mengenal pasti sebatian sebegini lalu mengeluarkannya. Kesamaan molekul ini dengan metabolit berguna bermakna enzim detoksifikasi yang berbeza biasanya diperlukan bagi metabolisme setiap kumpulan toksin endogen. Contoh sistem detoksifikasi khusus ini ialah sistem glioksalase yang bertindak untuk melupuskan aldehid reaktif metilglioksal dan pelbagai sistem antioksidan yang mengeluarkan spesies oksigen reaktif.

Secara kuantitatif, retikulum endoplasma licin sel hati ialah tapak utama metabolisme dadah, walaupun setiap tisu biologi mempunyai suatu keupayaan untuk memetabolismekan dadah. Faktor yang bertanggungjawab bagi sumbangan hati kepada metabolisme dadah termasuk saiznya yang besar, organ terawal yang menyerap bahan kimia yang diserap dalam usus, dan terdapat kepekatan yang sangat tinggi bagi kebanyakan sistem enzim metabolisme dadah berbanding dengan organ lain. Jika ubat diambil ke dalam saluran GI, di mana ia memasuki peredaran hepatik melalui vena portal, ia dimetabolisme dengan baik dan dikatakan menunjukkan kesan laluan pertama.

Tapak lain metabolisme dadah termasuk sel epitelium saluran gastrousus, paru-paru, buah pinggang dan kulit. Tapak-tapak ini biasanya bertanggungjawab bagi tindak balas beracun setempat.

Kajian tentang cara orang mengubah bahan yang mereka makan bermula pada pertengahan abad kesembilan belas, dengan ahli kimia mendapati bahawa bahan kimia organik seperti benzaldehid boleh teroksida dan terkonjugasi kepada asid amino dalam tubuh manusia.^[7] Sepanjang baki abad ke-19, beberapa tindak balas detoksifikasi asas lain ditemui, seperti pemetilan, pengasetilan, dan pensulfonan.

Pada awal abad ke-20, bidang kajian beralih kepada penyiasatan enzim dan laluan yang bertanggungjawab untuk penghasilan metabolit. Bidang ini ditakrifkan sebagai bidang kajian yang berasingan dengan penerbitan buku Detoxification mechanisms oleh Richard Williams pada 1947.^[8] Penyelidikan biokimia moden ini menghasilkan pengenalpastian glutation S-transferase pada 1961,^[9] diikuti dengan penemuan sitokrom P450 pada 1962,^[10] dan merealisasikan peranan utama mereka dalam metabolisme xenobiotik pada 1963.^[11][12]