HER2/neu

HER2 è una proteina a funzione di recettore di membrana del tipo tirosin-chinasico, posizionata esternamente alla cellula (faccia esterna), coinvolta nelle vie di trasduzione del segnale che portano alla crescita e al differenziamento cellulare. Una forma modificata di Her2, detta HER2/neu, è un proto-oncogene, che risulta amplificato dal 25 al 30 per cento nei casi di carcinomi primari della mammella^[1].
HER2 risulta essere un recettore orfano, in quanto nessun componente della famiglia dei ligandi EGF risulta essere in grado di attivarlo. Tuttavia il recettore è in grado di formare dimeri con altre molecole, il processo di dimerizzazione porta alla formazione di siti idonei ad accogliere i ligandi, HER2 risulta essere il partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri membri della famiglia ErbB^[2].

Il gene HER2 è un proto-oncogene situato nel braccio lungo del cromosoma 17 alle coordinate: 17q21-q22^[3].

Circa il 30% dei tumori della mammella si sviluppano in concomitanza a un'amplificazione del gene HER2/neu o alla sovraespressione del suo prodotto proteico^[4]. La sovraespressione di questo recettore nel carcinoma mammario è associata alla riemersione clinica della malattia e concorre a un aggravamento della prognosi. A causa della sua correlazione con il decorso della prognosi clinica e alla sua capacità di predire l'eventuale reinsorgenza di tali tumori, i tumori della mammella sono regolarmente controllati per eventuale sovraespressione di HER2/neu. La sua sovraespressione si verifica anche in altri tumori come: il carcinoma ovarico, il carcinoma dello stomaco, il carcinoma del colon-retto e nelle forme aggressive di carcinoma all'utero, come il carcinoma uterino endometriale sieroso^[5].

L'oncogene neu deve la sua dicitura in quanto fu identificato in una linea di cellule di glioblastoma di roditore, il glioblastoma è un tipo di tumore neurale, da qui la dicitura neu; HER2 deve il suo acronimo alla sua struttura, similare a quella dei recettori per i fattori di crescita umani. ErbB2 deve il suo acronimo alla somiglianza strutturale con ErbB (oncogene associato all'eritroblastosi aviaria B), a tale oncogene è stata recentemente assegnata la dicitura EGFR. Recenti tecniche di clonazione del gene hanno mostrato che sia neu, sia HER2, sia ErbB2 risultano essere gli stessi oncogeni.

HER2 è co-localizzato, e quindi il più delle volte, co-amplificato assieme al gene GRB7, che a sua volta è anche un proto-oncogene (attivo ad esempio nel carcinoma mammario, nel tumore testicolare a cellule germinali, nel carcinoma gastrico e nel carcinoma dell'esofago)^[6].

HER2 è noto per formare cluster, a livello di membrana, che potrebbero svolgere un ruolo nella tumorigenesi^[7][8].

Importante per l'approccio clinico è la possibilità di usare specifici anticorpi monoclonali diretti verso HER2, specialmente il trastuzumab. L'interazione tra tali anticorpi e il recettore ne bloccano l'azione e stimolano la produzione di p27, una proteina in grado di arrestare la proliferazione delle cellule tumorali^[9].

L'iperespressione del gene HER2 può essere soppressa tramite induzione di altri geni che ostacolano la produzione del recettore di HER2.

L'espressione della proteina HER2/ERBB2 viene regolata da recettori per gli estrogeni; Inoltre, l'estradiolo il quale agisce attraverso il recettore degli estrogeni, regola l'espressione di HER2/ERBB2^[10][11].

Il recettore HER2/neu interagisce con: beta-catenina^[12][13][14], glicoproteina 130^[15], PLCG1^[16][17], Erbin,^[18][19][20], MUC1^[21][22], Grb2^[23][24][25], proteina da shock termico 90kDa alfa (citosolica) A1^[26][27], DLG4^[28], PIK3R2^[29], PICK1^[18] e SHC1^[23][25][30].

• Ross JS, Fletcher JA, Linette GP, et al., The Her-2/neu gene and protein in breast cancer 2003: biomarker and target of therapy., in Oncologist, vol. 8, n. 4, 2003, pp. 307–25, DOI:10.1634/theoncologist.8-4-307, PMID 12897328.
• Zhou BP, Hung MC, Dysregulation of cellular signaling by HER2/neu in breast cancer., in Semin. Oncol., vol. 30, 5 Suppl 16, 2003, pp. 38–48, DOI:10.1053/j.seminoncol.2003.08.006, PMID 14613025.
• Ménard S, Casalini P, Campiglio M, et al., Role of HER2/neu in tumor progression and therapy., in Cell. Mol. Life Sci., vol. 61, n. 23, 2005, pp. 2965–78, DOI:10.1007/s00018-004-4277-7, PMID 15583858.
• Becker JC, Muller-Tidow C, Serve H, et al., Role of receptor tyrosine kinases in gastric cancer: new targets for a selective therapy., in World J. Gastroenterol., vol. 12, n. 21, 2006, pp. 3297–305, PMID 16733844.
• Laudadio J, Quigley DI, Tubbs R, Wolff DJ, HER2 testing: a review of detection methodologies and their clinical performance., in Expert Rev. Mol. Diagn., vol. 7, n. 1, 2007, pp. 53–64, DOI:10.1586/14737159.7.1.53, PMID 17187484.
• Bianchi F, Tagliabue E, Ménard S, Campiglio M, Fhit expression protects against HER2-driven breast tumor development: unraveling the molecular interconnections., in Cell Cycle, vol. 6, n. 6, 2007, pp. 643–6, DOI:10.4161/cc.6.6.4033, PMID 17374991.
• Del Bimbo A., Meoni M., Pala P., Accurate evaluation of HER-2 amplification in FISH images., in Imaging Systems and Techniques (IST), 2010 IEEE International Conference on, 2010, pp. 407-10, DOI:10.1109/IST.2010.5548461.

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su HER2/neu

• ERBB2 expression across human cancerous and healthy tissues ^{[collegamento interrotto]}, su medisapiens.com.
• AACR Cancer Concepts Factsheet on HER2, su aacr.org. URL consultato il 27 maggio 2011 (archiviato dall'url originale il 16 maggio 2008).
• Her2/neu Vaccine Protects Against Tumor Growth, su logikbase.com (archiviato dall'url originale il 6 febbraio 2012).
• Chimeric molecules and Methods of Use, su logikbase.com (archiviato dall'url originale il 6 febbraio 2012).
• Breast Friends for Life Network - A South African Breast Cancer Support Forum for HER2 Positive Women, su her2.co.za. URL consultato il 27 maggio 2011 (archiviato dall'url originale l'11 ottobre 2008).
• (EN) Receptor, erbB-2, in Medical Subject Headings (MeSH), National Library of Medicine, 2009.

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