CYP1A2

Il CYP1A2 è un membro della superfamiglia degli enzimi del citocromo P450 che sono monoossigenasi catalizzanti molte reazioni coinvolte nel metabolismo dei farmaci e nella sintesi di colesterolo, steroidi e altri lipidi. Il CYP1A2 si trova nel reticolo endoplasmatico e la sua espressione è indotta da alcuni idrocarburi policiclici aromatici (IPA) che possono anche essere presenti nel fumo di sigaretta. Il substrato endogeno dell'enzima (le sostanze del corpo su cui agisce) è sconosciuto, tuttavia è noto che sia in grado di trasformare alcuni IPA in intermedi di reazione che portano a cancerogeni. Altre sostanze esterne su cui agisce l'enzima includono caffeina, aflatossina B1 e paracetamolo. La trascrizione di questo gene contiene quattro sequenze Alu affiancate da ripetizioni dirette nella regione 3' UTR.^[3]

Il CYP1A2 metabolizza anche gli acidi grassi polinsaturi trasformandoli in molecole di segnalazione che hanno attività fisiologiche e patologiche. Ad esempio, agendo come monossigenasi, trasforma l'acido arachidonico in acido 19-idrossieicosatetraenoico (19-HETE)^[4] e, agendo come epossigenasi, l'acido docosaesaenoico in epossidi, tra cui 19-EDP (acido 19-EpossiDocosaPentaenoico) e 20-EDP. Allo stesso modo trasforma l'acido eicosapentaenoico in epossidi tra cui 17-EEQ (Acido EpossiEicosatetraenoico) e 18-EEQ.^[5]

A sua volta il metabolita 19-HETE è un inibitore di 20-HETE, una molecola di segnalazione ampiamente attiva, ad esempio, nel restringere le arteriole, aumentare la pressione sanguigna, promuovere risposte infiammatorie e stimolare la crescita di vari tipi di cellule tumorali; tuttavia la capacità e la significatività in vivo del 19-HETE nell'inibire il 20-HETE non sono stati dimostrati.^[4] Invece i metaboliti EDP ed EEQ hanno dimostrato in vari modelli animali e studi in vitro su tessuti animali e umani di ridurre l'ipertensione e la percezione del dolore, sopprimere le infiammazioni, inibire l'angiogenesi, la migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali e inibire la crescita e la metastasi delle cellule cancerogene del seno e della prostata umana.^[6][7][8][9] Si suppone che i metaboliti EDP ed EEQ funzionino nell'uomo come nei modelli animali e che, in quanto prodotti degli acidi grassi omega-3, acido docosaesaenoico e acido eicosapentaenoico, contribuiscano a molti degli effetti benefici attribuiti a tali acidi grassi nella dieta.^[6][9][10] I metaboliti EDP ed EEQ hanno breve durata e pertanto hanno un'azione prettamente locale.

In ogni caso il contributo di CYP1A2 alla formazione di tali epossidi non è considerato fondamentale,^[9] anche se potrebbe agire localmente in alcuni tessuti per produrli.

Un elenco degli alleli di CYP1A2 è mantenuto dal consorzio Pharmacogene Variation Consortium (PharmVar).^[11]

L'espressione del CYP1A2 sembra essere indotta da vari alimenti.^[12] È noto che verdure come cavoli, cavolfiori e broccoli aumentino i livelli di CYP1A2. La minore attività del CYP1A2 negli asiatici del sud sembra essere dovuta alla cottura di queste verdure nel curry utilizzando ingredienti come cumino e curcuma, ingredienti noti per inibire l'enzima.^[13]

Il CYP1A2 è coinvolto anche nella metabolizzazione della caffeina e la presenza di alleli che rendono tale metabolizzazione lenta sono stati associati a un maggiore rischio di infarto miocardico non fatale per chi assume molti caffè (da 4 al giorno in su).^[14]

Di seguito è riportata una tabella dei substrati (sostanze su cui agisce), induttori e inibitori selezionati del CYP1A2.

Gli inibitori del CYP1A2 possono essere classificati in base alla loro potenza in:

• potente inibitore: che provoca un aumento di almeno 5 volte dei valori plasmatici del parametro AUC dei substrati sensibili metabolizzati attraverso il CYP1A2, o una diminuzione di oltre l'80% della sua clearance;^[15]
• inibitore moderato: che provoca un aumento di almeno 2 volte dei valori plasmatici di AUC dei substrati sensibili metabolizzati attraverso il CYP1A2, o una diminuzione del 50-80% della sua clearance;^[15]
• inibitore debole: che provoca un aumento di almeno 1,25 volte ma inferiore a 2 volte dei valori plasmatici di AUC di substrati sensibili metabolizzati attraverso il CYP1A2, o una diminuzione del 20-50% della sua clearance;^[15]