Abarelix
L'abarelix un composto chimico di formula che a temperatura ambiente si presenta come solido biancastro.[1][2]
| Abarelix | |
|---|---|
 | |
| Nome IUPAC | |
| acetyl-D-β-naphthylalanyl- D-4-chlorophenylalanyl-D-3-pyridylalanyl-L-seryl-L- N-methyl- tyrosyl-D-asparagyl-L-leucyl-L-N(e )-isopropyl-lysyl-L-prolyl-D-alanyl-amide | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C72H95ClN14O14 |
| Massa molecolare (u) | 1416.06 g/mol |
| Numero CAS | |
| Codice ATC | L02 |
| PubChem | 16131215 |
| DrugBank | DBDB00106 |
| SMILES | CC(C)CC(C(=O)NC(CCCCNC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(=O)NC(C)C(=O)N)NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CC2=CC=C(C=C2)O)N(C)C(=O)C(CO)NC(=O)C(CC3=CN=CC=C3)NC(=O)C(CC4=CC=C(C=C4)Cl)NC(=O)C(CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5)NC(=O)C |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K | 9.47 |
| Solubilità in acqua | 0.00371 mg/mL |
| Dati farmacocinetici | |
| Legame proteico | 96-99% |
| Indicazioni di sicurezza | |
Storia
L'abarelix venne approvato per uso clinico negli Stati Uniti alla fine 2003,[3] tuttavia a causa dei numerosi casi di reazioni allergiche ne venne imposto un esteso programma di gestione del rischio e nel 2005 fu volontariamente ritirato dal mercato.[4] Nell'Unione Europea venne inserito nell'elenco dei farmaci orfani nel 2010 per poi essere ritirato dal commercio nel 2012.[5]
Struttura e caratteristiche fisiche
L'abarelix è un composto polipeptidico contenente dieci residui amminoacidici naturali e non disposti in una sequenza lineare. Il composto presenta 13 donatori e 16 accettori di legami ad idrogeno. L'area superficiale libera è pari a 425Ų e la massa monoisotopica è pari a 1.414,6840715 g/mol. Presenta 101 atomi pesanti e nessun elemento stereogenico.[1]
Sintesi
Il composto è dapprima sintetizzato in un complesso di acetato/acqua, successivamente convertito in un complesso carbossimentilcellulosa/acqua.
Biochimica
Si tratta di un antagonista sintetico dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).[1]
Farmacologia e tossicologia
Farmacocinetica
Il farmaco viene somministrato attraverso iniezione intramuscolo. A seguito di una somministrazione di 100mg di farmaco si ottiene:[2][6]
- una concentrazione plasmatica massima (Cmax) pari a 43,4 ng/mL dopo 3 giorni dalla somministrazione
- un'area under the curve (AUC) di 500 ng*h/mL
- un volume di distribuzione apparente pari a 4040 ± 1607 l
- un'emivita pari a 13,2 ore
- una frazione libera dell'1%
Il volume di distribuzione dimostra come il composto venga ampiamente distribuito nell'organismo. Studi in vitro e in vivo dimostrano che il composto viene idrolizzato e non vi sono evidenze della partecipazione del citocromo P450. Un 13% circa di abarelix non metabolizzato è stato rinvenuto nelle urine dei pazienti dopo l'iniezione con una clearance renale pari a circa 10 mL/min. Viene inoltre riportata una riduzione dell'efficacia del farmaco in terapie prolungate.[2]
Effetti del composto e usi clinici
Si lega direttamente e competitivamente al recettore del GnRH nella ghiandola pituitaria anteriore, inibendo la secrezione e il rilascio dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH). Negli uomini l'inibizione dell'LH previene il rilascio di testosterone e diidrotestosterone con conseguente sollievo dei sintomi associati all'ipertrofia prostatica e al carcinoma della prostata.[1][7]
Il composto è controindicato in pazienti allergici ai costituenti del farmaco, è sconsigliato alle donne in gravidanza, ovvero in età pediatrica.[2]
Tossicità
Non è stata determinata la massima dose tollerabile e non sono stati riportati casi di overdose.[7]
Controindicazioni ed effetti collaterali
Tra gli effetti collaterali del composto troviamo:[2][6]
- riduzione del desiderio sessuale
- urticaria
- prurito
- ipotensione
- sincope
- allungamento dell'intervallo QT
- vampate di calore
- disturbi del sonno
- dolore alla schiena
- costipazione
- edema periferico
- cefalea
- diarrea
- disuria
- affaticamento
- nausea
- ritenzione urinaria
- aumento delle transamiinasi sieriche
