Γεννήθηκε στα περίχωρα της Φλωρεντίας, ως Τζιανφράνκο Κόρσι Τζεφφιρέλλι. Μητέρα του ήταν η Φλορεντίνε Αλάιντε Γκαρόζι, σχεδιάστρια μόδας, και πατέρας του ο Οτορίνο Κόρσι, έμπορος μαλλιού και μεταξιού από το Βίντσι. Παρόλο που οι δυο γονείς του ήταν παντρεμένοι με άλλους, η Αλάιντε δεν μπορούσε να χρησιμοποιήσει το δικό της επίθετο ούτε του Κόρσι για το παιδί της. Επέλεξε το επίθετο Τζεφιρέτι, λέξη που αναφέρεται στην όπερα του Βόλφγκανγκ Αμαντέους ΜότσαρτΙδομενέας, της οποίας ήταν λάτρης. Ωστόσο, το όνομα αυτό γράφτηκε λάθος στο δημοτολόγιο και έγινε Τζεφφιρέλλι. Όταν ήταν 6 ετών, η μητέρα του πέθανε και ο ίδιος συνεπώς μεγάλωσε υπό την φροντίδα της αγγλικής κοινότητας μεταναστών και αναμείχθηκε με την φιλολογική λέσχη γυναικών Σκορπιόνι, η οποία ενέπνευσε την αυτοβιογραφική ταινία του Τσάι με τον Μουσολίνι (1999).
Ιταλοί ερευνητές ανακάλυψαν ότι ο Τζεφφιρέλλι αποτελούσε μέρος μιας ομάδας ανθρώπων που έχει συγγένεια με τον Λεονάρντο ντα Βίντσι. Ο Τζεφφιρέλλι ήταν απόγονος ενός από τα αδέρφια του ντα Βίντσι.
Ο Τζεφφιρέλλι αποφοίτησε από την Ακαδημία Καλών Τεχνών το 1941 και, ακολουθώντας την συμβουλή του πατέρα του, εισήχθη στο Πανεπιστήμιο της Φλωρεντίας όπου σπούδασε αρχιτεκτονική και τέχνη. Μετά το ξέσπασμα του Β΄ Παγκοσμίου Πολέμου, πολέμησε ως αντάρτης προτού συναντηθεί με τους Βρετανούς στρατιώτες της 1ης Φρουράς και γίνει διερμηνέας τους.
Μετά τον πόλεμο, ξαναπήγε στο Πανεπιστήμιο της Φλωρεντίας για να συνεχίσει τις σπουδές του αλλά όταν είδε τον Λόρενς Ολίβιε στον Ερρίκο Δ΄ το 1945, αποφάσισε να ασχοληθεί με το θέατρο και τον κινηματογράφο.
Ενώ εργαζόταν ως ζωγράφος τοπίου στη Φλωρεντία, γνωρίστηκε με τον Λουκίνο Βισκόντι, ο οποίος τον έκανε βοηθό σκηνοθέτη στην ταινία Η Γη τρέμει (1948). Με τον Βισκόντι συνεργάστηκε και στις ταινίες: Λεωφορείο ο πόθος (Ρώμη, 1949) του Τενεσί Ουίλιαμς, Τρωίλος και Χρυσηίδα (Φλωρεντία, 1949) του Σαίξπηρ και Οι τρεις αδελφές (Ρώμη, 1951) του Τσέχωφ. Οι μέθοδοι του Βισκόντι είχαν μια βαθιά επιρροή στο μετέπειτα έργο του Τζεφφιρέλλι. Συνεργάστηκε και με άλλους σκηνοθέτες όπως ο Βιτόριο ντε Σίκα, ο Μικελάντζελο Αντονιόνι και ο Ρομπέρτο Ροσελίνι. Την δεκαετία του 1960, ο Τζεφφιρέλλι ξεκίνησε να γράφει και να σκηνοθετεί τις δικές του παραστάσεις στο Λονδίνο και στη Νέα Υόρκη και σύντομα μετέφερε τις ιδέες του στον κινηματογράφο.
Η πρώτη ταινία του Τζεφφιρέλλι ως σκηνοθέτη ήταν Η σκύλα που έγινε αρνάκι (1967), για την οποία οι πρωταγωνιστικοί ρόλοι αρχικά προορίζονταν για τη Σοφία Λόρεν και τον Μαρτσέλο Μαστρογιάνι αλλά τελικά δόθηκαν στους χολιγουντιανούς αστέρες Ελίζαμπεθ Τέιλορ και Ρίτσαρντ Μπάρτον. Η Τέιλορ και ο Μπάρτον βοήθησαν στην χρηματοδότηση της παραγωγής και έλαβαν ποσοστά από τα κέρδη αντί για τον κανονικό μισθό τους.
Ενώ πραγματοποιούσε τα γυρίσματα για το Η σκύλα που έγινε αρνάκι, η ιδιαίτερη πατρίδα του Φλωρεντία καταστράφηκε από πλημμύρες. Έναν μήνα αργότερα, ο Τζεφφιρέλλι κυκλοφόρησε ένα μικρής έκτασης ντοκιμαντέρ με τίτλο Φλωρεντία: Ημέρες της καταστροφής ώστε να συγκεντρώσει χρήματα για την αποκατάσταση των ζημιών.
Η μεγαλύτερη αναγνωρισιμότητα του Τζεφφιρέλλι ήρθε αργότερα την ίδια χρονιά όταν επέλεξε δυο εφήβους για την ταινία Ρωμαίος και Ιουλιέτα (1968). Η ταινία αυτή παραμένει ακόμα και μέχρι σήμερα δημοφιλής και ήταν για πολλά χρόνια η ταινία που προβαλλόταν στους μαθητές. Η ίδια ταινία έκανε επίσης τον Τζεφφιρέλλι μεγάλο όνομα στον χώρο του κινηματογράφου - καμιά άλλη ταινία του δεν είχε την ίδια ανταπόκριση όσο ο Ρωμαίος και Ιουλιέτα.
Ο Τζεφφιρέλλι βοηθά τον Λέοναρντ Γουίτινγκ να φορέσει τη μάσκα του στα γυρίσματα του Ρωμαίος και Ιουλέτα
Το Ρωμαίος και Ιουλιέτα είχε κέρδη $14.5 εκατομμύρια στο box office της βορείου Αμερικής το 1969. Επανακυκλοφόρησε το 1973 και είχε κέρδη $1,7 εκατομμύρια στην βόρεια Αμερική.
Ο κριτικός κινηματογράφου Ρότζερ Ίμπερτ του περιοδικού Chicago Sun-Times, έγραψε: "Πιστεύω ότι το Ρωμαίος και Ιουλιέτα του Φράνκο Τζεφφιρέλλι είναι η πιο υπέροχη ταινία του Σαίξπηρ που έγινε ποτέ".
Μετά από δυο επιτυχημένες κινηματογραφικές προσαρμογές του Σαίξπηρ, ο Τζεφφιρέλλι συνέχισε με θρησκευτικά θέματα, αρχικά με μια ταινία για την ζωή του αγίου Φραγκίσκου της Ασίζης με τίτλο Fratello sole, sorella luna (1972) και μετά με την μίνι σειρά Ο Ιησούς από τη Ναζαρέτ (1977) με μια ομάδα αστέρων του κινηματογράφου. Η τελευταία ταινία έγινε μια τεράστια επιτυχία και προβάλλεται συχνά στην τηλεόραση μέχρι σήμερα.
Συνέχισε με σύγχρονα θέματα, με το ριμέικ της ταινίας Ο πρωταθλητής (1979) και με την ταινία Ατέλειωτη αγάπη (1981) που δέχτηκε δριμεία κριτική. Την δεκαετία του 1980, έκανε μια σειρά από επιτυχημένες ταινίες στις οποίες συνδύασε την όπερα με τον κινηματογράφο και με γνωστούς ηθοποιούς όπως οι Πλάθιντο Ντομίνγκο, Τερέζα Στράτας, Χουάν Πονς και Κάτια Ριτσιαρέλι. Επέστρεψε στον Σαίξπηρ με τον Άμλετ (1990), στην οποία πρωταγωνίστησε ο τότε ηθοποιός δράσηςΜελ Γκίμπσον. Η προσαρμογή του μυθιστορήματος της Σαρλότ ΜπροντέΤζέιν Έιρ (1996) έγινε μεγάλη επιτυχία.
Ο Τζεφφιρέλλι συχνά επέλεγε άγνωστους ηθοποιούς για πρωταγωνιστές. Ωστόσο, οι άνδρες πρωταγωνιστές του σπάνια απέκτησαν διεθνή φήμη ή τουλάχιστον μια περιορισμένη υποκριτική καριέρα. Ο Λέοναρντ Γουίτινγκ (Ρωμαίος στο Ρωμαίος και Ιουλιέτα), ο Γκράχαμ Φόκνερ (άγιος Φραγκίσκος στο Fratello sole, sorella luna) και ο Μάρτιν Χιούιτ (Ντέιβιντ Άξελροντ στο Ατέλειωτη αγάπη) εγκατέλειψαν τον κινηματογράφο. Οι γυναίκες πρωταγωνίστριες στις ίδιες ταινίες (Ολίβια Χάσεϊ και Μπρουκ Σιλντς) απέκτησαν πολύ μεγαλύτερη επιτυχία στον κινηματογράφο.
Ο Τζεφφιρέλλι ήταν σκηνοθέτης μεγάλων παραγωγών όπερας από την δεκαετία του 1950 και μέχρι τον θάνατό του στην Ιταλία, στην Ευρώπη και στις ΗΠΑ. Ξεκίνησε την καριέρα του στο θέατρο ως βοηθός σκηνοθέτη του Λουκίνο Βισκόντι. Μετά δοκίμασε τη σκηνογραφία. Η πρώτη του δουλειά ως σκηνοθέτης ήταν οι όπερες του Τζοακίνο Ροσσίνι. Έγινε φίλος με τη Μαρία Κάλλας και συνεργάστηκαν στην Τραβιάτα στο Ντάλας του Τέξας, το 1958. Ιδιαίτερη είναι η παραγωγή της Τόσκα με τη Μαρία Κάλλας και τον Τίτο Γκόμπι, στη Βασιλική Όπερα της Νέας Υόρης το 1964. Την ίδια χρονιά, δημιούργησε την τελευταία του όπερα με την Κάλλας με τίτλο Νόρμα στην Όπερα του Παρισιού.
Το 1996, για την συνεισφορά του στις τέχνες, ανακηρύχθηκε επίτιμος διδάκτορας στο Πανεπιστήμιο του Κεντ σε μια τελετή που έγινε στον καθεδρικό ναό του Canterbury. Το 1999 έλαβε το βραβείο Crystal Globe για την καλλιτεχνική συνεισφορά του στον παγκόσμιο κινηματογράφο, στο Διεθνές Φεστιβάλ Κινηματογράφου Karlovy Vary.
Θρησκευτικές ομάδες άσκησαν σκληρή κριτική στον Τζεφφιρέλλι, ισχυριζόμενες ότι στις ταινίες του γινόταν "βλάσφημη εκπροσώπηση των βιβλικών μορφών". Από την άλλη, ο Τζεφφιρέλλι πρόβαλε κατηγορίες αντισημιτισμού για την ταινία του Μάρτιν ΣκορσέζεΟ τελευταίος πειρασμός.
Ο Τζεφφιρέλλι ήταν αρκετά συντηρητικός ρωμαιοκαθολικός και υπηρέτησε στην ιταλική γερουσία ως μέλος του κεντροδεξιού κόμματος του Σίλβιο ΜπερλουσκόνιΦόρτσα Ιτάλια. Κατηγορήθηκε από μέλη της κοινότητας ΛΟΑΤ επειδή υποστήριξε τη θέση της ρωμαιοκαθολικής εκκλησίας για την ομοφυλοφιλία αλλά και από άλλους επειδή υποστήριξε τη θέση της ίδιας εκκλησίας για την έκτρωση, θέση που αφορούσε την σκληρή τιμωρία των γυναικών που είχαν σταματήσει την κυοφορία τους.
Ο Τζεφφιρέλλι αποτέλεσε ξανά θέμα αντιδράσεων όταν δήλωσε σε μια εφημερίδα το 2006 ότι δεν είχε υποφέρει όταν έπεσε θύμα βιασμού από έναν ιερέα όταν ήταν παιδί.
Το 1996 ο Τζεφφιρέλλι αποκάλυψε ότι ήταν ομοφυλόφιλος, αλλά από τότε προτίμησε να μη μιλά για την προσωπική του ζωή. Ο Τζεφφιρέλλι είχε δηλώσει ότι θεωρούσε τον εαυτό του "ομοφυλόφιλο" αντί για γκέι, καθώς θεωρούσε ότι ο όρος "γκέι" είναι λιγότερο καλαίσθητος.[15] Ο Τζεφφιρέλλι υιοθέτησε δυο ενήλικες γιους, με τους οποίους είχε συνεργαστεί για χρόνια και οι οποίοι ζούσαν μαζί του και διηύθυναν τις δουλειές του.
Τα τελευταία χρόνια της ζωής του, ο Τζεφφιρέλλι είχε σχέση με τον σκηνοθέτη Λουκίνο Βισκόντι.
Ο σκηνοθέτης Μπρους Ρόμπινσον ισχυρίστηκε ότι είχε γίνει στόχος ακούσιας σεξουαλικής κακοποίησης από τον Τζεφφιρέλλι κατά την διάρκεια των γυρισμάτων της ταινίας Ρωμαίος και Ιουλιέτα, στην οποία ο Ρόμπινσον ενσάρκωνε τον Μπενβόλιο. Ο Ρόμπινσον έχει δηλώσει ότι ο λάγνος χαρακτήρας του θείου Μόντι στην ταινία Ο φίλος μου κι εγώ (Withnail & I, 1987) βασίστηκε στον Τζεφφιρέλλι.
Το 2018 ο ηθοποιός Johnathon Schaech κατηγόρησε τον Τζεφφιρέλλι ότι τον κακοποίησε σεξουαλικά κατά την διάρκεια των γυρισμάτων της ταινίας Storia di una capinera. Ο γιος του Τζεφφιρέλλι Τζουζέπε (Πίπο) δημοσιοποίησε ένα κείμενο εκείνη την περίοδο, στο οποίο αρνιόταν τις κατηγορίες.