Հակասնկային դեղեր

Գոյություն ունեն 2 տեսակի հակասնկային դեղեր՝ տեղային և համակարգային։ Տեղային հակասնկային դեղերը սովորաբար կիրառվում են տեղային կամ հեշտոցային ուղիներով, կախված հիվանդագին վիճակից։ Համակարգային հակասնկային դեղերը ներմուծվում են օրալ կամ ներերակային ուղիներով։

Ներկայումս կլինիկայում կիրառվող ազոլային հակասնկային դեղերից միայն մի քանիսն են կիրառվում համակարգային^[1]։ Դրանց շարքին են պատկանում կետոկոնազոլը, իտրակոնազոլը, ֆլուկոնազոլը, ֆոսֆլուկոնազոլը, վորիկոնազոլը, պոսակոնազոլը և իզավուկոնազոլը^[1][2]։ Համակարգային ոչ ազոլային հակասնկային դեղերից են գրիսեոֆուլվինը և տերբինաֆինը։

Պոլիենները զուգորդված կրկնակի կապեր պարունակող մոլեկուլներ են։ Պոլիենային հակասնկային դեղերը մակրոցիկլիկ պոլիեններ են հիդրոքսիլացված օղակով, որը գտնվում է զուգորդված կրկնակի կապերի հակառակ հատվածում։ Այս կառուցվածքը հակասնկային դեղերը դարձնում է ամֆիֆիլ։ Պոլիենային հակասնկային դեղերը կապվում են սնկերի բջջաթաղանթի ստերոլների հետ՝ գլխավորապես էրգոստերոլի։ Այս կապի հետևանքով փոխվում է բջջաթաղանթի անցումային ջերմաստիճանը, արդյունքում թաղանթը դառնում է ավելի բյուրեղական։ Սովորական պայմաններում թաղանթային ստերոլները բարձրացնում են երկշերտ ֆոսֆոլիպիդների կապման ուժը՝ դարձնելով պլազմային թաղանթն ավելի խիտ։ Արդյունքում բջջի պարունակությունը՝ ներառյալ միալիցք իոնները (K⁺, Na⁺, H⁺ և Cl⁻) և փոքր մոլեկուլները արտահոսում է, որը համարվում է բջջի մահվան հիմնական ուղիներից մեկը^[3]։ Կենդանական բջիջները էրգոստերոլի փոխարեն պարունակում են խոլեստերոլ և այդ պատճառով նրանց զգայունությունը ավելի փոքր է այս դեղերի նատմամբ։ Այնուամենայնիվ թերապևտիկ դեղաչափերով որոշ ամֆոտերիցին B-ի տեսակներ կարող են կապվել կենդանական բջջի բջջաթաղանթի խոլեստերոլի հետ՝ բարձրացնելով դեղի թունայնությունը մարդու օրգանզիմի համար։ Ամֆոտերիցին B-ն ներերկային ներմուծման պայմաններում դրսևորում է նեֆրոտոքսիկություն։ Որքան կարճ է պոլիենների հիդրոֆոբ շղթան, այնքան ստերոլի հետ կապման ուժը բարձր է։ Հետևաբար հիդրոֆոբ շղթայի հետագա կրճատումը կարող է հանգեցնել նաև խոլեստերինի հետ կապելվուն՝ դարձնելով դեղը թունավոր կենդանիների համար։

• Ամֆոտերիցին B
• Կանդիցիդին
• Ֆիլիպին - 35 ածխածնի ատոմ պարունակող, կապվում է խոլեստերոլի հետ (թունավոր)
• Համիցին
• Նատամիցին- 33 ածխածնի ատոմ պարունակող, լավ է կապվում էրգոստերոլի հետ
• Նիստատին
• Ռիմոցիդին

Ազոլային հակասնկային դեղերը ընկճում են լանոստերոլի փոխակերպումը էրգոստերոլի ՝ պաշարելով լանոստերոլ 14α-դեմեթիլազ ֆերմենտը^[4]։ Այս միացությունները կազմված են 2 կամ 3 ազոտի ատոմով տեղակալված 5-անդամանի օղակից։ Իմիդազոլային հակասնկային դեղերը պարունակում են 1,3-դիազոլային (իմիդազոլային) օղակ (երկու ազոտի ատոմով), իսկ տրիազոլային հակասնկայինները՝ ազոտի ատոմով տեղակալված օղակ։

• Բիֆոնազոլ
• Բուտոկոնազոլ
• Կլոտրիմազոլ
• Էկոնազոլ
• Ֆենտիկոնազոլ
• Իզոկոնազոլ
• Կետոկոնազոլ
• Լուլիկոնազոլ
• Միկոնազոլ
• Օմոկոնազոլ
• Օքսիկոնազոլ
• Սերտակոնազոլ
• Սուլկոնազոլ
• Թիոկոնազոլ

• Ալբակոնազոլ
• Էֆինակոնազոլ
• Էպօքսիկոնազոլ
• Ֆլուկոնազոլ
• Իզավուկոնազոլ
• Իտրակոնազոլ
• Պոզակոնազոլ
• Պրոպիկոնազոլ
• Ռավուկոնազոլ
• Տերկոնազոլ
• Վորիկոնազոլ

• Աբաֆունգին

Ալիլամինները ընկճում են էրգոստերոլի սինթեզին մասնակցող մեկ այլ ֆերմենտը՝ սկվալեն էպօքսիդազը։ Դրանցից են բութենաֆինը, նաֆտիֆինը և տերբինաֆինը^[5][6][7][8]։

Էխինոկանդինները ընկճում են սնկի բջջաթաղանթի գլյուկանի առաջացումը՝ պաշարելով 1,3-բետա-գլյուկան սինթազ ֆերմենտը։

• Անիդուլաֆունգին
• Կասպոֆունգին
• Միկաֆունգին

Էխինոկանդինները կիրառվում են ներերակային, գլխավորապես կանդիդիա տեսակի դիմակայուն շտամների բուժման համար^[9][10]։

• Իբրեքսաֆունգերպ

• Ակրիզորցին
• Ամորոլֆին- մորֆոլինային ածանցյալ է, կիրառվում է տեղային դերմատոֆիտոզիների ժամանակ^[11]
• Աուրոններ- ունեն հակասնկային ազդեցություն^[12]
• Բենզոյաթթու- ունի հակասնկային ազդեցություն, ինչպիսին Ուիթֆիլդի քսուքը, Ֆրեյերի բալզամը և պերուական բալզամը^[13]
• Ֆուկորցին (Կաստելլանի հեղուկ)
• Ցիկլոպիրոքս (ցիկլոպիրոքս օլամին)- հիդրոքսիպիրիդոնային հակասնկային միջոց, որը խանգարում է ակտիվ տրանսպորտը, բջջաթաղանթի թափանցելիությունը և սնկային շնչառական պրոցեսները։ Ամենաարդյունավետ կիրառումը բազմագույն որքին հիվանդության դեմ կիրառումն է^[14]։
• Կլիոքվինոլ
• Քարածխի խեժ
• Պղնձի սուլֆատ^[15]
• Բյուրեղական մանուշակագույն- եռֆենիլմեթանային ներկ է։ Ունի հակաբակտերիալ, հակասնկային և հակահելմինթային ազդեցություն և նախկինում տարածված էր որպես քսուքային հակասեպտիկ միջոց^[16]։
• Քլորոֆենատոլ
• Դիիոհիդրոքսիքինոլոն (յոդոքինոլ)
• Ֆլուցիտոզին (5-ֆլուորոցիտոզին)- պիրիմիդինային անալոգների հակամետաբոլիտ^[17]
• Ֆումագիլին
• Գրիսեոֆուլվին- կապվում է միկրոխողովակների հետ և ընկճում միտոզը^[18]
• Հալոպրոգին- կիրառումը դադարեցվեց ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններով հակասնկային միջոցների ի հայտ գալու պատճառով^[19]
• Միլթեֆոզին- խախտում է բջջաթաղանթի ֆունկցիան՝ էրգոստերոլի կապման շնորհիվ^[20]
• Նիկկոմիցին- ընկճում է սնկերի բջջապատում առկա խիտինի ձևավորումը
• Օրոտոմիդ- ընկճում է պիրիմիդինի սինթեզը^[21][22]
• Պիրոկտոն օլամին
• Պենտատենիտրիլ
• Կալիումի յոդիդ- նախընտրելի է լիմֆոմաշկային սպորոտրիխոզի և ենթամաշկային զիգոմիկոզի (բազիդիոբոլոմիկոզ) բուժման համար։ Ազդեցության մեխանիզմը դեռևս պարզաբանված չէ
• Կալիումի պերմանգանատ- օգտագործվում է միայն հաստ, նվազ զգայուն մաշկի վրա, ինչպիսին է ոտքերի ներբանը։
• Սելենիումի դիսուլֆիդ
• Նատրիումի թիոսուլֆատ
• Ծծումբ
• Տոլնաֆտատ- թիոկարբամատային հակասնկային դեղ է, որը ընկճում է սկվալեն էպոքսիդազը (նման է ալիլամինների ազդեցության մեխանիզմին)^[23]
• Տրիացետին- սնկային էսթերազներով հիդրոլիզվում է ացետաթթվի^[24]
• Ունդեցիլենաթթու- տզկանեփի յուղից ստացված չհագեցած ճարպաթթու է՝ սնկաստատիկ, հակաբակտերիալ, հակավիրուսային և Candida morphogenesis-ը ընկճող ազդեցությամբ
• Ցինկի պիրիթիոն

Ժամանակակից հակասնկային դեղամիջոցների օգտագործումից լյարդի վնասվածքի կամ անբավարարության դեպքերը շատ հազվադեպ են արձանագրվել։ Այնուամենայնիվ որոշները կարող են ալերգիկ ռեակցիա առաջացնել^[25]։

Կան նաև բազմաթիվ դեղային փոխազդեցություններ։ Պացիենտները պետք է մանրամասն կարդան ցանկացած դեղին կցված ներդիր թերթիկը։ Որպես օրինակ՝ ազոլային հակասնկային պրեպարատները, ինչպիսիք են կետոկոնազոլը կամ իտրակոնազոլը, կարող են լինել P-գլիկոպրոտեինի և՛ սուբստրատ, և՛ արգելակիչ, որոնք, ի թիվս այլ գործառույթների, արտազատում են տոքսիններ և դեղեր դեպի աղիներ^[26]։ Ազոլային հակասնկայինները նույնպես ցիտոքրոմ P450-ի CYP3A4 ընտանիքի և՛ սուբստրատն են, և՛ արգելակիչներ են, ինչը հանգեցնում է ընդունած դեղերի կոնցենտրացիայի բարձրացմանը, օրինակ՝ կալցիումական անցուղիների պաշարիչների, իմունաճնշիչների, քիմիաթերապևտիկ դեղերի, բենզոդիազեպինների, եռցիկլիկ հակադեպրեսանտների, մակրոլիդների և սերոտոնինային հետզավթման ընտրողական արգելակիչների^[26]։

Եղունգների հիվանդության բուժման համար նախքան ներքին ընդունման անցնելը պետք է հաստատվի սնկային ինֆեկցիայի առկայությունը^[27]։ Եղունգների սնկային ինֆեկցիաների կասկածելի դեպքերի մոտավորապես կեսը ունեն ոչ սնկային պատճառներ^[27]։ Ներքին ընդունման ժամանակ կարող են առաջանալ լուրջ կողմնակի ազդեցություններ, և այն մարդիկ, ովքեր չունեն սնկային հիվանդություն չպետք է ընդունեն այս դեղերը^[27]։

Ազոլները հակասնկային դեղերի այն խումբն են, որոնք ազդում են սնկերի բջջաթաղանթի վրա։ Նրանք ընկճում են միկրոսոմալ CYP ֆերմենտը՝ 14-ալֆա-ստերոլ դեմեթիլազը, որն անհրաժեշտ է ցիտոպլազմատիկ ցանցի էրգոստերոլի կենսասիթնեզի համար։ Սա հանգեցնում է 14-ալֆա-մեթիլստերոլների կուտակմանը, ինչը արդյունքում խանգարվում է թաղանթ-կախյալ ֆերմենտների ֆունկցիան և ֆոսֆոլիպիդների ացիլային շղթաների սերտ փաթեթավորումը՝ այդպիսով արգելակելով սնկերի աճը։ Որոշ ազոլներ ուղղակիորեն մեծացնում են սնկերի բջջաթաղանթի թափանցելիությունը։

• Հակամանրէային դեղամիջոցներ