Ամինոգլիկոզիդներ

Այն ամինոգլիկոզիդները, որոնք ստացվել են Streptomyces genus մանրէից, իրենց անվանման մեջ ունեն -mycin վերջածանցը, մինչդեռ Micromonospora մանրէից ստացվածները՝ -micin^[4][5]։ Այնուամենայնիվ այս անվանակարգը ամինոգլիկոզիդների դասակարգման համար այդքան էլ կարևոր չէ և այս վերջավորությունների տարբերությունը չի ազդում ընդհանուր ազդեցության մեխանիզմի վրա (oրինակ՝ վանկոմիցինը (vancomycin), որը գլիկոպեպտիդային հակաբիոտիկ է կամ էրիթրոմիցինը (erythromycin)՝ մակրոլիդների շարքի հակաբիոտիկ, երկուսն էլ ստացված Saccharopolyspora erythraea մանրէից, ինչպես նաև նրանց սինթետիկ ածանցյալները՝ կլարիթրոմիցինը (clarithromycin) և ազիթրոմիցինը (azithromycin), բոլորը ունեն նույն վերջածանցը, բայց զգալիորեն տարբերվող ազդեցության մեխանիզմ^[6][7]):

Ստորև բերված ցանկում կանամիցին A-ից մինչև նեթիլմիցին ներկայացված են ամինոգլիկոզիդների շարքի 4,6-դեօքսիստրեպտամին երկտեղակալված ածանցյալների ենթադասը, նեոմիցինները 4,5-երկտեղակալված ենթադասի օրինակներ են, իսկ ստրեպտոմիցինը դեօքսիստրեպտամինային խմբից զուրկ ածանցյալ է^[2]։

• 
  Կանամիցին A
• 
  Ամիկացին
• 
  Տոբրամիցին
• 
  Դիբեկացին
• 
  Գենտամիցին
• 
  Սիսոմիցին
• 
  Նեթիլմիցին
• 
  Նեոմիցին B,C
• 
  Նեոմիցին E (պարոմոմիցին)
• 
  Ստրեպտոմիցին
• 
  Պլազոմիցին

Ամինոգլիկոզիդները ունեն դեղաչափ կախյալ բակտերիասպան ակտիվություն գրամ բացասական աերոբ բակտերիաների մեծ մասի և ֆակուլտատիվ անաերոբ բացիլների նկատմամբ, բայց ոչ՝ գրամ բացասական անաերոբ և գրամ դրական բակտերիաների մեծ մասի նկատմամբ^[3]։ Նրանք պահանջում են միայն կարճատև շփում և ամենաարդյունավետ ազդեցությունն են թողնում զգայուն բակտերիաների պոպուլյացիաների վրա, որոնք արագ են բազմանում^[8]։ Այս ամենը վերաբերում է նրանց հիմնական ազդեցության մեխանիզմին ՝ սպիտակուցների սինթեզի ընկճմանը, մինչդեռ լրացուցիչ մեխանիզմները, որոնք վերագրված են որոշ ածանցյալներին, մանրակրկտորեն դեռ չեն նկարագրվել^[2][3][8]։

Սպիտակուցների սինթեզի ընկճումը միջնորդավորված է ամինոգլիկոզիդների էներգակախյալ, երբեմն անդարձելի կապով ցիտոզոլի, մեմբրանի հետ կապված բակտերիալ ռիբոսոմների հետ (պատկերը աջ կողմում)^[2]։ Ամինոգլիկոզիդները սկզբում ներթափանցում են բակտերիայի բջջապատով (լիպոպոլիսախարիդը գրամ բացասական բակտերիաների մոտ) և բջջաթաղանթով, որտեղ նրանք տեղափոխվում են ակտիվ տրանսպորտի միջոցով^[8]։ Թեև ախտահարված սպիտակուցի սինթեզի սպեցիֆիկ փուլերը կարող են տարբերվել սպեցիֆիկ ամինոգլիկոզիդային հատվածներից, ինչպես նաև տարբերվում է նրանց խնամակցությունը և կապման աստիճանը, այնուամենայնիվ ցիտոզոլում ամինոգլիկոզիդների առկայությունը խանգարում է սպիտակուցի շղթայի երկարացմանը՝ հատկապես ռիբոսոմի 30S ենթամիավորում, նպաստելով մՌՆԹ-ի ոչ ճիշտ տրանսկրիպցիայի և հետևաբար սպիտակուցների կենսասինթեզի խանգարման, որոնք արդյունքում սինթեզվում են կարճացած կամ որոշակի հատվածներում սխալ ամինաթթվային հաջորդականությամբ^[2][8]։ Մասնավորապես դեղի կապումը խանգարում է տրանսլյացիոն գործընթացը առաջ բերելով ՌՆԹ-ի ինֆորմացիայի սխալ ընթերցմանը, վաղաժամ դադարեցմանը կամ երկուսը միաժամանակ, և դրանով իսկ նպաստում սխալ սպիտակուցի սինթեզին։ Վնասված սպիտակուցների քանակի մեծացումը մանրէի բջջապատում կարող է փոխել նրա թափանցելիությունը, այնուհետև նպաստել «ամինոգլիկոզիդների հետագա փոխադրման խթանման»^[2]։ Մոլեկուլի ամինաշաքարային հատվածը (օրինակ՝ 2-դեօքսիստրեպտամինը կանամիցինում, գենտամիցինում և տոբրամիցինում, տե՛ս վերևում) ներգրավված է ռիբոսոմի և դեղի մոլեկուլի կապման գործընթացում, ինչն էլ առաջ է բերում տրանսլյացիայի խաթարման։

Նաև առաջարկվել է ռիբոսոմալ տրանսլոկացիայի ընկճման մեխանիզմը (պեպտիդիլ-ՌՆԹ-ի տեղաշարժը A-կայքից P-կայք)։ Կենդանի E. coli-ի մեկ մոլեկուլի վրա կատարված վերջին հետազոտությունները ցույց տվեցին սպիտակուցի սինթեզի շարունակական, սակայն դանդաղ ընթացք՝ տարբեր ամինոգլիկոզիդներով բուժման ընթացքում^[9]։ Ստրեպտոմիցինը ունենալով նման քիմիական կառուցվածք, սակայն որոշակի առանձնահատկություններով հաճախ քննարկվում է ամինոգլիկոզիդների հետ, այն չի խափանում մՌՆԹ-ի տրանսլյացիան և հիմնականում զուրկ է բակտերիասպան ազդեցությունից^[8]։

Առաջարկվել է նաև ամինոգլիկոզիդների մասնակցությունը մանրէի գենոմի գուանինային նուկլեոտիդների օքսիդացմանը, ինչի արդյունքում այս հակաբիոտիկները թողնում են ցիտոտոքսիկ ազդեցություն^[10]։ Օքսիդացված գուանինի նուկլեոտիդների ընդգրկումը ԴՆԹ-ի մեջ կարող է բակտերիասպան ազդեցություն թողնել, քանի որ ԴՆԹ-ում սերտորեն տեղակայված 8-օքսո-2-դեօքսիգուանոզինի թերի վերականորոգումը կարող է հանգեցնել մահացու կրկնակի շղթաների ընդհատումների^[10]։

Եվ վերջապես, հետագա «բջջաթաղանթային ազդեցությունը» նույնպես պայմանավորված է ամինոգլիկոզիդներով․ «բակտերիալ բջջային թաղանթի ֆունկցիոնալ ամբողջականությունը» ամինոգլիկոզիդների ընդունման ուշ շրջանում կարող է վերանալ^[11]։

Կա զգալի տարբերություն ներմուծվող և վերջնական արյան պլազմայում առկա դեղաչափերի միջև։ Թերապևտիկ դեղի հսկումը անհրաժեշտ է ճիշտ դեղաչափի որոշման համար։ Այս դեղերը ունեն արտահայտված հետհակաբիոտիկային ազդեցություն, այսինքն արյան մեջ դեղի կոնցետրացիայի քիչ քանակության կամ ընդհանրապես բացակայության պայմաններում մանրէի աճը դեռևս ընկճված է։ Սա պայմանավորված է ռիբոսոմների հետ ամուր, անդարձելի կապերի առաջացումով։ Այս դեղերը երկար ժամանակ մնում են արյան պլազմայի մեջ, ինչը թույլ է տալիս երկարատև ընմիջումներ դեղաչափերի ընդունման միջև։ Կախված կոնցետրացիայից կարող են ունենալ բակտերիոստատիկ կամ բակտերիցիդ ազդեցություն^[12]։

Ամինոգլիկոզիդները հատկապես արդյունավետ են այն վարակների բուժման համար, որոնք հարուցվում են աերոբ, գրամ բացասական բակտերիաներով, ինչպիսիք են Pseudomonas-ը, Acinetobacter-ը և Enterobacter-ը։ Բացի այդ, որոշ միկոբակտերիաներ, ներառյալ տուբերկուլոզ հարուցող բակտերիան նույնպես զգայուն են ամինոգլիկոզիդների նկատմամբ։ Չնայած ստրեպտոմիցինը առաջին էֆեկտիվ միջոցն էր տուբերկուլոզի բուժման համար, ստրեպտոմիցին ու ամիկացին ամինոգլիկոզիդների դերը ներկայումս նվազել է (վերջիններիս տոքսիկության և անհարմար կառավարման պատճառով), բացառությամբ բազմադեղորայքակայուն շտամների։ Ամինոգլիկոզիդների առավել տարածված կիրառումը էմպիրիկ կիրառումն է լուրջ վարակների ժամանակ, ինչպիսիք են սեպսիսը, ներորովայնային բարդացած վարակները, միզուղիների բարդացած վարակները և ներհիվանդանոցային շնչառական վարակները։ Սովորաբար, երբ օրգանիզմի կուլտուրաներն աճում են և դրանց զգայունությունը ստուգվում է, ամինոգիկոզիդների օգտագործումը դադարեցվում է՝ հօգուտ ավելի քիչ կողմնակի ազդեցությամբ հակաբիոտիկների։

Ինչպես արդեն նշվեց ամինոգլիկոզիդները հիմնականում անարդյունավետ են անաերոբ բակտերիաների, սնկերի և վիրուսների դեմ^[2]։ Գրամ դրական բակտերիաներով հարուցված վարակները նույնպես կարող են բուժվել ամինոգլիկոզիդներով, սակայն հակաբիոտիկների այլ տեսակները ունեն ավելի ուժեղ և տիրոջ օրգանիզմի համար նվազ թունավոր ազդեցություն։ Նախկինում ամինոգլիկոզիդները կիրառվել են բետա-լակտամային հակաբիոտիկների հետ համատեղ ստրեպտոկոկային վարակների դեմ՝ իրենց սիներգիզմի շնորհիվ, հատկապես էնդոկարդիտի ժամանակ։ Առավել տարածված համակցումը ամիպիցիլինի (բետա-լակտամ կամ պենիցիլինի հետ կապված հակաբիոտիկ) և գենտամիցինի համակցումն է։ Հաճախ հիվանդանոցային աշխատակազմը այս համակցումը անվանում է «ամպ և գենտ», ավելի հազվադեպ՝ «պեն և գենտ», պենիցիլինի և գենտամիցինի համար։

Միջամտությունը մՌՆԹ-ի ինֆորմացիայի ընթերցմանը կիրառվել է այն ժառանգական հիվանդությունների բուժման համար, որոնք առաջացել են վաղ տեղադրված ստոպ կոդոնների պատճառով՝ առաջ բերելով սպիտակուցի սինթեզի վաղ ավարտ և թերի սպիտակուցների սինթեզ։ Ամինագլիկոզիդները կարող են նպաստել բջջի կողմից ստոպ կոդոնների շրջանցմանը, պատահական ամինաթթուների ներդրմանը և լրիվ երկարություն ունեցող սպիտակուցների սինթեզին^[13]։ Գենտամիցին ամինոգլիկոզիդը կիրառվել է լաբորատորիայում ցիստիկ ֆիբրոզով բջիջիների բուժման համար՝ լրիվ երկարությամբ սպիտակուցների սինթեզի դրդման նպատակով։ Ցիստիկ ֆիբրոզի պատճառը ցիստիկ ֆիբրոզի տրանսմեմբրանային հաղորդականության կարգավորիչ սպիտակուցը (CFTR) կոդավորող գենի մուտացիան է։ Ցիստիկ ֆիբրոզի մոտ 10% դեպքերում այս գենի մուտացիան բերում է տրանսլյացիայի վաղաժամ դադարեցման և կարճացած, ոչ ֆունկցիոնալ CFTR սպիտակուցի սինթեզին։ Ենթադրվում է, որ գենտամիցինը խախտում է ՌՆԹ-ի և ռիբոսոմի կոմպլեքսի կառուցվածքը, առաջ բերելով թարգմանվող կոդի սխալ ընթերցմանը, որն էլ նպաստում է ռիբոսոմի կողմից ստոպ կոդոնի հատվածի «բաց թողնմանը» և CFTR սպիտակուցի նորմալ երկարացմանը և սինթեզի շարունակմանը^[14]։

Քանի որ այս դեղերը չեն ներծծվում աղիքներից, նրանք ներմուծվում են ներերակային և միջմկանային ուղիներով։ Որոշները կիրառվում են որպես տեղային միջոց վերքերի բուժման համար։ Օրալ ներմուծումը կարող է կիրառվել աղիքների ախտահարման դեպքում (օր․՝ լյարդային էնցեֆալոպաթիայի ժամանակ)։ Տոբրամիցինը կարող է ներմուծվել սեղմումային ներշնչակների (նեբուլայզեր) ձևով^[15]։

Վերջերս՝ գրամ բացասական բակտերիաների հակաբիոտիկային բարձր կայունություն ունեցող շտամներով հարուցված վարակների տարածումը, բժիշկներին դրդեց վերագնահատել այս հակաբիոտիկների օգտագործումը^[16]։ Ամինոգլիկոզիդների օգտագործման նկատմամբ այս մեծ հետաքրքրությունը առաջ բերեց այս միացությունների հետ կապված երկու հիմնական հարցերի շուրջ բանավեճերին՝ հակաբիոտիկ զգայունությանը և թունավորությանը։ Ժամանակակից հետազոտությունները ցույց են տվել, որ ամինոգլիկոզիդները պահպանում են ակտիվությունը գրամ-բացասական կլինիկական բակտերիաների մեծ մասի նկատմամբ աշխարհի շատ մասերում։ Ամինոգլիկոզիդներով բուժման ընթացքում նեֆրոտոքսիկության և օտոտոքսիկության համեմատաբար հաճախակի առաջացումը ստիպում է բժիշկներին խուսափել այս դեղերի ամենօրյա կիրառումից։ Վերջերս կատարված թունավորության վրա ամինոգլիկոզիդների տարբեր դեղաչափերի սխեմաների ազդեցության բարելավումը մասնակի լուծում տվեց այս հարցին, սակայն դեռևս պետք է կատարվեն ավելի շատ հետազոտություններ այս խնդիրը լիովին լուծելու համար^[17]։

Ամինոգլիկոզիդները պատկանում են հղիության D կատեգորիային, քանի որ կան պտղի վրա վտանգավոր ազդեցություն թողնող դրական արդյունքներ՝ հիմնված հետազոտական և շուկայավարման փորձի կամ մարդկանց վրա կատարված անբարենպաստ ռեակցիաների տվյալների վրա, սակայն հնարավոր օգտակար ազդեցությունները կարող են երաշխավորել դեղի օգտագործումը հղի կանանց մոտ՝ չնայած հավանական ռիսկերին^[18]։

Ամինոգլիկոզիդները կարող են վնասել ներքին ականջը՝ առաջ բերելով նեյրոսենսորային խլության առաջացմանը^[19]։ Ներքին ականջի թունավորման հաճախականությունը տատանվում է 7-90%-ի սահմաններում և կախված է կիրառվող հակաբիոտիկի տեսակից, պացիենտի զգայունությունից տվյալ հակաբիոտիկի նկատմամբ և հակաբիոտիկի ներմուծման տևողությունից^[20]։։

Ամինոգլիկոզիդների մեկ այլ լուրջ կողմնակի ազդեցություններից է վեստիբուլյար օտոտոքսիկությունը^[19]։ Սա առաջ է բերում օսցիլոպսիայի (տեսողության անկայունություն) առաջացման և հավասարակշռության խախտման, որն ազդում է մարդկանց բոլոր տեսակի հավասարակշռային ֆունկցիաների խանգարման։ Այս խանգարումը ընդհանուր է և կարող է առաջանալ ցանկացած դեղաչափից^{[21][22][23][24]}։

Ամինոգլիկոզիդների հաճախակի օգտագործումը կարող է առաջացնել երիկամի վնասում (սուր երիկայաին վնասում), որը կարող է հետագայում բերել երիկամի քրոնիկ հիվանդության^[25]։

Ամինոգլիկոզիդները կարող են նպաստել միասթենիա գրավիսով պացիենտների թուլության զգացողության ուժեղացմանը և այդ պատճառով այս պացիենտների շրջանում խրախուսված չէ նրանց օգտագործումը^[26]։

Ամինոգլիկոզիդները հակացուցված են այն պացիենտների շրջանում, որոնք ունեն միտոքոնդրիալ հիվանդություններ, քանի որ նրանք կարող են միտոքոնդրիալ ԴՆԹ-ի սխալ տրանսլյացիայի պատճառ հանդիսանալ, դրանով իսկ բերելով անդարձելի լսոաղության կորստին, տինիտին, կարդոտոքսիկությանը և նեֆրոտոքսիկությանը։ Այնուամենայնիվ լսողության կորուստը և տինիտը դիտվել են նաև միտոքոնդրալ հիվանդություններ չունեցող պացիենտների մոտ^[27]։