גרג נולד בבוסטון למרי ליין ולרוברט קלארק גרג. ההחל את דרכו בהופעות קטנות בקולנוע בסרטים "החשוד המיידי" ו"מגנוליה" ובהפקות טלוויזיה כגון "אישה ושמה ג'קי" ו"טייסון".
גרג פרץ לראשונה ב-1998 בדרמה הקומית "הרפתקאותיו של סבסטיאן קול" בה שיחק בתפקיד האנק אביו החורג של הצעיר סבסטיאן קול (אדריאן גרנייה) העובר ניתוח לשינוי מין. גרג הועמד על הופעתו לפרס אינדפנדנט ספיריט לשחקן המשנה הטוב ביותר. בשנת 2000 כתב גרג את התסריט לסרטו המצליח של רוברט זמקיס "האמת שמתחת לפני השטח" והופיע בקומדיה של דייוויד מאמט "סטייט פינת מיין".ב-2001 החל את תפקידו בתור סוכן האף. בי. איי מייקל קספר בסדרת הדרמה "הבית הלבן", גרג הופיע בתפקיד זה בשמונה פרקים במשך 3 עונות בסדרה. ב-2003 הופיע במותחן "11:14" בתפקיד השוטר הנגאן ובדרמה "הכתם האנושי". ב-2004 שיחק בקומדיה "בחברה טובה", ובאותה שנה שיחק בסרט המלחמה "בידי האויב", על התקפה של צבא ארצות הברית וצבא בריטניה על הצבא הנאצי בעזרת צוללות גרעיניות.
ב-2008 גרג כתב וביים את סרטו הראשון "עמוק בגרון" שזכה לביקורות טובות ולהתעניינות בפסטיבל סאנדנס. באותה שנה גם השתתף בסרט גיבורי העל המצליח "איירון מן" בתפקיד הסוכן הממשלתי פיל קולסון. גרג הופיע בתפקיד גם בסרט ההמשך "איירון מן 2", ב"תור" וב-2012 בשובר הקופות "הנוקמים".ב-2009 הופיע גרג בדרמה הקומית "500 ימים עם סאמר" בתור ויינס הבוס של טום הנסון (ג'וזף גורדון-לוויט). ב-2011 שיחק בקומדיה "מר פופר והפינגווינים" בתפקיד מומחה הפינגווינים נת ג'ונס.