חומצה ולפרואית

החומצה הוולפרואית סונתזה לראשונה ב-1882 על ידי ב.ס. ברטון כאנלוג של החומצה הוולרית הנמצאת באופן טבעי בצמח הוולריאן.^[2] בטמפרטורת החדר היא נוזל צלול שומני חומצתי, קבוע החומצה pKa=4.6. במשך עשרות שנים השימוש היחיד בו היה במעבדות כממיס מטבולי אדיש לתרכובות אורגניות. ב-1962 גילה במקרה החוקר הצרפתי פייר איימאר (Pierre Eymard) את התכונות האנטי-אפילפטיות של החומצה הוולפרואית כשהשתמש בה כנסע לתרכובות אחרות שנסרקו כדי למצוא את הפעילות האנטי-אפילפטית שלהן. הוא מצא שהיא מנעה פרכוסים אצל חולדות שהושרו על ידי מתן פנטילנטטרזול^[3]. היא אושרה כתרופה אנטי אפילפטית ב-1967 בצרפת ונעשתה לתרופה האנטי אפילפטית הנפוצה ביותר בעולם.^[4] בהמשך השתמשו בחומצה ולפרואית גם כטיפול מונע למיגרנות ולהפרעה דו-קוטבית.^[5].

סבורים שוולפוראט משפיעה על תפקודו של הנוירוטרנסמיטר GABA במוח, דבר ההופך אותו לאלטרנטיבה למלחי ליתיום בטיפול בהפרעה דו-קוטבית. סבורים שהמכניזם העיקרי שלו בטיפול הוא בדיכוי טרנסאמינציה (העברת קבוצה אמינית מתרכובת אחת לאחרת) של גאבא על ידי דיכוי גאבא טרנסאמינאז ואז ה-GABA עולה בריכוז שלו. עם זאת, הועלו הצעות למכניזמים אחרים של פעולה בהפרעות נוירו-פסיכיאטריות המסבירות את פעולתה של החומצה הוולפרואית בשנים האחרונות.^[6].

החומצה הוולפרואית חוסמת גם את תעלות הנתרן ותעלות סידן מסוג T. מכניזמים אלה גורמים לחומצה הוולפרואית לפעול כתרופה בספקטרום רחב של תרופות אנטי-אפילפטיות.

כתרופה אנטי-אפילפטית משתמשים בחומצה ולפרואית כדי לרסן התקפי ניתוק, התקפים טוניים-קלוניים, התקפים מוקדיים מורכבים, אפילפסיה מיוקלונית של גיל הנעורים והתקפים אפילפטיים הקשורים לתסמונת לנוקס-גסטו. משתמשים בה גם לטיפול במיוקלונוס. במדינות אחדות משתמשים בוולפרואט גם כקו שני בטיפול בסטטוס אפילפטיקוס וכחלופה לפניטואין. ולפרואט היא אחת התרופות הנפוצות ביותר לטיפול באפילפסיה פוסט טראומטית.

החומצה הוולפרואית מאושרת על ידי FDA לטיפול גם במאניה הקשורים להפרעה דו-קוטבית. "דפלפט משמשת כטיפול בגלים מאניים וכטיפול מניעתי. יעילות החומצה הוולפרואית גבוהה, ויותר מ-70% מהמטופלים ירגישו השפעה מיטיבה"^[7]. היא משמשת לטיפול משלים בסוגי אפילפסיה רבים וכן כטיפול מונע למיגרנה. בזמן האחרון משתמשים בה כדי לטפל בכאב עצבי כתרופת קו שני.

כטיפול משלים במקרי דיכאון וסכיזופרניה -

נטילת הוולפרואט במהלך הריון מעלה את הסיכון למומים מולדים. הסיכון עולה ככל שהמינון יותר גבוה. בייחוד עולה הסיכון לספינה ביפידה ולעיתים רחוקות יותר מומים אחרים, הכוללים, כנראה את "תסמונת ולפרואט".^[8] הקווים המאפיינים תסמונת זו הם תווי פנים הנוטים להתפתח עם הגיל, הכוללים טריגוצפלוס, מצח גבוה עם הצרה ביפרונטלית, קפלים אפיקנתיים,^[9] גשר אף שטוח, שורש אף רחב, פילטרון (קו אמצע בשפה העליונה) רחב. מחקר שנערך ב-2006 הראה שילדים לאמהות הנוטלות ולפרואט בזמן ההיריון הם בסכנה למנת משכל נמוך באופן משמעותי לעומת אלה שאמהותיהם לא נוטלות ולפרואט^[10][11]

לנשים המטופלות בחומצה ולפרואית המתכוונות להיכנס להריון מומלץ לעבור לנטילת מינונים גבוהים של חומצה פולית ולהיות במעקב צמוד אף על פי שסריקות אינן מגלות את כל המומים המולדים.^[12] עם זאת, לעיתים, ולפרואט היא התרופה היחידה שיכולה למנוע התקפים ולהתקפים בזמן ההיריון עלולות להיות תוצאות גרועות אף יותר.

חשיפה של העובר האנושי לחומצה ולפרואית מקושרת עם סיכון לאוטיזם. יש אפשרות לשכפל אפיונים המאפיינים אוטיזם על ידי חשיפה של עוברי חולדות לחומצה ולפרואית בזמן שהתעלה העצבית נסגרת.^[13].

חולים רבים מוזהרים שנטילת חומצה ולפרואית עלולה לגרום לעלייה במשקל.^[14]

תופעות לוואי שכיחות מאד (מעל 10% מהמטופלים) הן רעד ובחילה. שכיחות (1-10%) גם הפרעה בעיכול, הקאה, עלייה במשקל, כאבי בטן, שלשול, כאבי ראש, ישנוניות, פרכוסים, פגיעה בזיכרון, בלבול, תוקפנות, עצבנות, הפרעות קשב והזיות, הפרעות אקסטרה-פירמידליות, אי שליטה במתן שתן, תנועות מהירות ולא רצוניות בעיניים, פגיעה בשמיעה, היפרפלזיה של החניכיים, דלקת פה, נשירת שיער, אי סדירות במחזור החודשי, דימום, סחרחורת, הפרעות בציפורניים, אנמיה, ירידה בספירת טסיות, היפונתרמיה.^[15] חומצה ולפרואית עלולה לפעמים, לגרום גם להיפראמונמיה העלולה, בהמשך, לגרום לנזק מוחי.^[16].

לעיתים רחוקות עלולה חומצה ולפרואית לגרום לדיסקרזיה (ליקוי בהרכב הדם), תפקוד כבד לקוי, צהבת, תרומבוציטופניה (ירידה במספר טסיות הדם) ולתהליך קרישת דם ארוך מן הרגיל.בשל תופעות לוואי אלה רופאים מבקשים שייעשו בדיקות דם, בתחילה כל שבוע ולאחר מכן כל חודשיים. עלייה זמנית באנזימי הכבד נרשמה אצל 20% מן החולים בחודשים הראשונים שלאחר התחלת נטילת התרופה. דלקת כבד שהסימפטום הראשון שלה הוא צהבת התגלתה במקרים נדירים.^[15]

כמות מופרזת של חומצה ולפרואית עלולה לגרום לרעד, קהות חושים, דיכוי מערכת הנשימה, תרדמת ואפילו מוות. אצל ילדים מתן מנת יתר הוא, בדרך כלל, בעל אופי מקרי בעוד שאצל מבוגרים, קרוב לוודאי שהדבר נעשה בכוונה. ריכוז החומצה הוולפרואית הוא בדרך כלל 20 עד 100 מ"ג לליטר בזמן טיפול מבוקר אבל יכול לעלות עד 150 – 1500 מ"ג לליטר במקרה של הרעלה קיצונית.

לחומצה הוולפרואית יש פעילות הדדית עם קארבאמזפין.^[17] על ידי בלימת האנזים mEH גורמת החומצה הוולפרואית לגידול של המטבוליט של תרופה זו, להארכה של השפעת קרבמזפין ודחיית הפרשתה מהגוף.

אספירין יכול הגביר את שחרור החומצה הוולפרואית מהחיבור לחלבונים בפלסמה ומשפיע על המטבוליזם שלה, מה שעלול לגרום לרמות גבוהות יותר ממה שתוכנן של רמת הוולפרואט בדם. שילוב של חומצה ולפרואית עם קלונאזפאם (בנזודיאזפין) יכול לגרום לשינה עמוקה^{[דרושה הבהרה]} ולהגדיל את הסיכון להתקפי ניתוק אצל חולים שיש להם נטייה לקבל אותם.

חומצה ולפרואית ומלח ולפרואי מפחיתים את הפינוי הגלוי של למוטריג'ין (למיקטל) מן הגוף. אצל רוב החולים המינון של למוטריג'ין, על מנת שיפעל ביחד עם ולפרואט, צריך להיות מופחת במחצית לעומת מינון מונותרפי.

מורים על אי מתן ולפרואט בהריון משום שהוא מפחית את הספיגה מחדש של החומצה הפולית במעיים, מה שגורם לפגמים בתעלה העצבית אצל העובר.

החומצה הוולפרואית משווקת בישראל בשמות ולפורל, אורפיריל, דפלפט, ואלפרואט ובתרכובת עם ולפרואט סודיום - דפלפט כרונו 500.