בשנת 1932 הדיח פרנץ פון פאפן את הממשלה הפרוסית, ומינה את עצמו לנציב הרייך בפרוסיה, בטענה שהממשלה הפרוסית איבדה את כוחה לשמור על הסדר הציבורי, עקב קרב יריות שהתרחש באלטונה בין קומוניסטים לחברי אס אה.
לרשות הנאצים עמדו, מראשית הדרך, אמצעי השלטון של ממשלת המחוז הפרוסית, בראש ובראשונה כוחות המשטרה. כבר מאמצע שנת 1933 נשלטו כל המדינות הגרמניות האחרות באופן מרוכז מברלין באמצעות נציבים, צעד שהוסדר באופן פורמלי בשנת 1935 כאשר בוטלה עצמאותן של מדינות-המחוז מכוח "חוק נציבי הרייך" (Reichsstatthaltergesetz).
עם תום תקופת הרייך השלישי בשנת 1945, חלוקתה של גרמניה לאזורי כיבוש ואובדן כל השטחים שממזרח לנהרות אודר ונייסה חדלה למעשה פרוסיה להתקיים. כוחות הברית הכריזו בחוק מספר 46 מיום 25 בפברואר1947 על סופה של המדינה הפרוסית, בשל היותה "ערש המיליטריזם הגרמני" ואחראית לשתי מלחמות העולם. השקפה זו מתעלמת מהעובדה כי הנאציונל-סוציאליזם, לכל הפחות, מקורו אינו בפרוסיה כי אם בבוואריה, וכי לפרוסיה הייתה מסורת ארוכה של מדינת חוק, וכי בתקופת רפובליקת ויימאר, עד לפיזור הממשלה בידי פאפן, הייתה דווקא למעוזה הבולט של הדמוקרטיה הגרמנית.
רוב שטחה ההיסטורי של פרוסיה לא נותר ברשותה לאחר מלחמת העולם השנייה. קו הגבול החדש שנקבע היה קו אודר-נייסה, וכל השטחים שממזרח לנהרות אודר ונייסה סופחו בידי פולין וברית המועצות. הרוב המכריע של האוכלוסייה הגרמנית בשטחים אלו (כ-10 מיליון תושבים) נמלט או גורש. השטחים של פרוסיה שנותרו בידי גרמניה חולקו בין מדינות המחוז החדשות, בעיקר ברנדנבורג וסקסוניה-אנהלט (שבוטלו בגרמניה המזרחית בשנת 1952 והוקמו שוב עם איחוד גרמניה).