Interleucina 15

A interleucina 15 descubriuse en 1994 en dous laboratorios diferentes, e caracterizouse como un factor de crecemento de células T.^[1] A IL-15, xunto coas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, o G-CSF, e o GM-CSF, pertence á familia de citocinas de feixe de catro hélices α.^[1][2]

A IL-15 exprésana constitutivamente un gran número de tipos celulares e de tecidos, como os monocitos, macrófagos, células dendríticas, queratinocitos, fibroblastos e neuronas.^[3] Como é unha citocina pleiotrópica, xoga un importante papel nas inmunidades innata e adaptativa.^[4]

A IL-15 é unha glicoproteína de 14-15 kDa codificada polo xene IL15 da rexión 4q31.21, de 34 kb, situada no cromosoma 4 humano, e, nos ratos, por un xene da rexión central do cromosoma 8.^[5] O xene humano da IL-15 comprende nove exóns (numerados de 1 a 8 e ademais o 4A) e oito intróns, catro dos exóns (do 5 ao 8) codifican a proteína madura (Figura 1).^[1]

Descubríronse dúas variantes de transcrición orixinadas por splicing alternativo deste xene que codifican a mesma proteína.^[6] A isoforma identificada orixinalmente ten un longo péptido sinal de 48 aminoácidos (IL-15 LSP), consta dunha rexión non traducida 5' (5'-UTR) de 316 pb, unha secuencia codificante de 486 pb e unha rexión C-terminal 3'-UTR de 400 pb. A outra isoforma (IL-15 SSP) ten un péptido sinal curto de 21 aminoácidos codificado polos exóns 4A e 5.^[1] Ambas as isoformas comparten 11 aminoácidos entre as secuencias sinal da rexión N-terminal.^[7] Aínda que ambas as isoformas producen a mesma proteína madura, diferéncianse no seu destino intracelular.^[1] A isoforma IL-15 LSP foi identificada no aparato de Golgi, nos endosomas temperáns e no retículo endoplasmático. A IL-15 LSP existe en dúas posibles formas: segregada e unida a membranas, especialmente nas células dendríticas. Por outra parte, a isoforma IL-15 SSP non se segrega e parece estar restrinxida ao citoplasma e núcleo celular, onde desempeña un importante papel na regulación do ciclo celular.^[1]

Nos ratos demostrouse que as dúas isoformas do ARNm da IL-15 se xeran por splicing alternativo. A isoforma que ten un exón 5 alternativo que contén outro sitio de empalme 3', ten unha alta eficacia traducional, e o produto carece dos dominios hidrofóbicos na secuencia sinal N-terminal. Isto indica que a proteína que deriva desta isoforma está localizada intracelularmente. A outra isoforma co exón 5 normal, que se xera por splicing integral (eliminación) do exón 5 alternativo, pode liberarse fóra da célula.^[8]

Aínda que o ARNm de IL-15 pode encontrarse en moitas células e tecidos, como os mastocitos, células cancerosas ou fibroblastos, esta citocina prodúcese como proteína madura principalmente nas células dendríticas, monocitos e macrófagos. Esta discrepancia entre o amplamente distribuído que está o ARNm desta proteína e a limitada produción da proteína podería ser explicada pola presenza de varios codóns de iniciación situados augas arriba, que son doce codóns nos humanos e cinco nos ratos, os cales poden reprimir a tradución do ARNm de IL-15. Os ARNm inactivos traducionalmente almacénanse dentro da célula e poden ser inducidos por un sinal específico.^[9] A expresión da IL-15 pode ser estimulada por citocinas como o GM-CSF, o ARNm de dobre cadea, oligonucleótidos CpG non metilados, o lipopolisacárido (LPS) a través de receptores de tipo Toll (TLR), o interferón gamma (IFN-γ) ou despois da infección por virus herpes, Mycobacterium tuberculosis e Candida albicans (Figure 2).^[10]

O principal mecanismo de acción da IL-15 parece ser a sinalización xustácrina ou contacto célula-célula. Tamén inclúe a sinalización intrácrina e reversa. A IL-15 foi caracterizada inicialmente como unha molécula soluble. Posteriormente, viuse que a IL-15 tamén existía como forma unida a membranas, que en realidade era a forma principal da IL-15. Na forma unida a membranas, esta proteína pode estar unida á membrana plasmática de forma directa ou ben ser presentada polo receptor IL-15Rα.^[9]

O principal mecanismo de sinalización de IL-15 é a presentación en trans, a cal está mediada polo complexo unido a membranas IL-15/IL-15Rα (Figura 3).^[11] A IL-15 únese só ao receptor IL-15Rα cunha afinidade relativamente alta (K_a = 1,10¹¹/M). Pero tamén pode unirse ao complexo de sinalización IL-15Rβγ_c cunha afinidade menor (K_a = 1,10⁹/M) (Figura 4).^[4]

A vía de sinalización de IL-15 empeza coa unión ao receptor IL-15Rα, e seguidamente prodúcese a presentación ás células veciñas que posúean na súa superficie celular o complexo IL-15Rβγc. Despois da unión a subunidade IL-15β activa a quinase Janus 1 (Jak1) e a subunidade γc da quinase Janus 2 (Jak2), o cal causa a fosforilación e activación de STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3, transdutor de sinais e activador da transcrición 3) e de STAT5. Debido a que a IL-2 e a IL-15 comparten subunidades do receptor, ambas as citocinas teñen efectos similares augas abaixo, incluíndo a indución de linfomas de células B (Bcl-2), a vía da quinase MAP (proteína quinase activada por mitóxeno) e a fosforilación de Lck (proteína tirosina quinase activada por linfocitos) e as quinases Syk (tirosina quinase do bazo), o cal leva a que se produza unha proliferación e maduración celular (Figura 5).^[4][12]

Nos mastocitos, a vía de sinalización do receptor de IL-15 (IL-15R) inclúe a Jak2 e STAT5 en vez da Jak1/3 e STAT3/5. A fosforilación dos STATs forma factores de transcrición e activa a transcrición dos xenes apropiados. A cadea β do IL-15R recruta e tamén activa encimas proteína tirosina quinases da familia Src, como Lck, Fyn e Lyn. Tamén activa a vía de sinalización de AKT e a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) e induce a expresión de factores de transcrición como c-Fos, c-Jun, c-Myc e NF-κB.^[9]

A IL-15 tamén pode unirse ao complexo de sinalización 15Rβγc cunha afinidade intermedia sen necesidade do receptor IL-15Rα. Despois da unión de IL-15 ao complexo de sinalización actívanse as quinases da familia Src, como Lck e Fyn, o cal seguidamente activa a vía de sinalización MAPK e PI3K.^[13] O segundo mecanismo de acción da IL-15 é a presentación en cis, que ocorre cando a IL-15 é presentada polo IL-15Rα ao complexo de sinalización 15Rβγc da mesma célula. Este mecanismo depende da flexibilidade C-terminal, a cal está mediada por un linker de 32 aminoácidos e/ou unha rexión PT de 74 aminoácidos (Figura 6).^[11]

A interleucina 15 regula a activación e proliferación das células T e NK. Os sinais de supervivencia que manteñen as células T de memoria en ausencia de antíxeno proporciónaos a IL-15. Esta citocina está tamén implicada no desenvolvemento das células NK. En linfocitos de roedores, a IL-15 impide a apoptose ao inducir un inhibidor da apoptose, o BCL2L1/BCL-x(L).^[6] Nas persoas con enfermidade celíaca a IL-15 suprime de xeito similar a apoptose en linfocitos T ao inducir Bcl-2 e/ou Bcl-xL.^[14]

A función de IL-15 está mediada polo receptor de IL-15 (un receptor de hematopoetina). Algunhas subunidades do receptor de IL-15 son compartidas co receptor para outra interleucina relacionada, a interleucina 2 (IL-2), o que permite que ambas as citocinas compitan entre elas e que unha regule negativamente a actividade da outra. O número de células T de memoria CD8+ é controlado por un equilibrio entre a IL-15 e a IL-2. Cando a IL-15 se une ao seu receptor, actívanse a quinase JAK, e os factores de transcrición STAT3, STAT5, e STAT6 e provocan eventos de sinalización augas abaixo da ruta.

A IL-15 pode actuar como miocina, onde parece que desempeña un papel significativo na redución da graxa visceral (intraabdominal ou intersticial).^[15]

Nas persoas cun historial de mononucleose infecciosa aguda (síndrome asociada coa infección primaria polo virus de Epstein-Barr), non se detectan linfocitos que expresen o receptor de IL-15 (IL-5R) mesmo 14 anos despois da infección.^[16]

Recentes estudos indican que a supresión de IL-15 pode ser un tratamento potencial para a enfermidade celíaca mesmo coa posibilidade de impedir o seu desenvolvemento. Nun estudo en ratos nos que se bloqueou a IL-15 cun anticorpo observouse a reversión dos danos intestinais autoinmunes.^[17] Outro estudo en ratos atopou que estes podían comer glute sen desenvolver síntomas.^[18]

A IL-15 potencia a inmunidade antitumoral das células T CD8+ en modelos preclínicos.^[19][20] Está iniciándose un ensaio clínico en fase I para avaliar a seguiridade, dose, e eficacia antitumoral da IL-15 en pacientes con melanoma metastático e carcinoma de células renais nos National Institutes of Health dos Estados Unidos.^[21]

• Maślińska D (2001). "The cytokine network and interleukin-15 (IL-15) in brain development". Folia neuropathologica / Association of Polish Neuropathologists and Medical Research Centre, Polish Academy of Sciences 39 (2): 43–7. PMID 11680634. 
• Liew FY, McInnes IB (2002). "Role of interleukin 15 and interleukin 18 in inflammatory response". Ann. Rheum. Dis. 61 Suppl 2 (Suppl 2): ii100–2. PMC 1766710. PMID 12379638. doi:10.1136/ard.61.suppl_2.ii100. 
• Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM; et al. (2003). "Regulation of lymphoid homeostasis by interleukin-15". Cytokine Growth Factor Rev. 13 (6): 429–39. PMID 12401478. doi:10.1016/S1359-6101(02)00029-1. 
• Mattei Fabrizio, Schiavoni G., Belardelli F., Tough D.F. (2001). "IL-15 is expressed by dendritic cells in response to Type I IFN, Double-stranded RNA, or Lipopolysaccharide and promotes dendritic cell activation". J. Immunol. 167 (3): 1179–87. PMID 11466332. doi:10.4049/jimmunol.167.3.1179.