Fagocito

O zoólogo ruso Ilya Ilyich Mechnikov (1845–1916) foi o primeiro que recoñeceu que células especializadas estaban implicadas na defensa contra infeccións microbianas.^[16] En 1882, estudou as células móbiles das larvas de estrela de mar, crendo que eran importantes para as defensas inmunes do animal. Para comprobar esta idea, inseriu nas larvas pequenas espiñas da árbore das mandarinas. Pasadas unhas horas decatouse de que as células móbiles rodearan as espiñas.^[16] Mechnikov viaxou a Viena e compartiu as súas ideas con Carl Friedrich Claus, que propuxo o nome de "fagocito" (do grego 'célula que come')^[1] para as células observadas por Mechnikov.^[17]

Un ano despois, Mechnikov estudou o crustáceo de auga doce Daphnia, un diminuto animal transparente que podía ser examinado directamente baixo o microscopio. Descubriu que as esporas fúnxicas que atacaban o animal eran destruídas por fagocitos. Continuou ampliando as súas observacións co estudo dos glóbulos brancos dos animais e descubriu que a bacteria Bacillus anthracis podía ser englobada e matada polos fagocitos, un proceso que el chamou fagocitose.^[18] Mechnikov propuxo que os fagocitos eran unha defensa primaria contra organismos invasores.^[16]

En 1903, Almroth Wright descubriu que a fagocitose era reforzada por anticorpos específicos que chamou opsoninas, do grego opson, 'aderezo, prebe'.^[19] Mechnikov foi galardoado (conxuntamente con Paul Ehrlich) co Premio Nobel de Medicina ou Fisioloxía de 1908 polo seu traballo sobre os fagocitos e a fagocitose.^[7]

Aínda que a importancia destes descubrimentos foi lentamente recoñecida durante os inicios do século XX, as intricadas relacións entre os fagocitos e os demais compoñentes do sistema inmunitario non se coñeceron ata a década de 1980.^[20]

A fagocitose é o proceso de captación e introdución na célula de partículas como bacterias, parasitos, células mortas do hóspede e residuos celulares e alleos realizado por unha célula.^[21] Implica unha cadea de procesos moleculares.^[22] A fogacitose ocorre unha vez que un corpo estraño, unha célula bacteriana, por exemplo, se uniu a moléculas chamadas "receptores" que están na superficie dos fagocitos. O fagocito despois esténdese arredor da bacteria e englóbaa. A fagocitose de bacteria polos neutrófilos humanos tarda como media uns nove minutos.^[23] Unha vez dentro do fagocito, a bacteria queda atrapada nun compartimento chamado fagosoma. En aproximadamente un minuto o fagosoma fusiónase cun lisosoma ou un gránulo para formar un fagolisosoma. A bacteria é despois sometida a un poderoso conxunto de mecanismos que a matan^[24] en poucos minutos.^[23] As células dendríticas e os macrófagos non son tan rápidos e neles a fagocitose pode tardar moitas horas. Os macrófagos son comedores lentos e sucios; engloban grands cantidades de material e liberan frecuentemente algo de material indixerido nos tecidos. Os residuos serven como sinal para recrutar máis fagocitos que chegan desde o sangue.^[25] Os fagocitos teñen un apetito voraz; en experimentos alimentáronse macrófagos con limaduras de ferro e despois utilizouse un pequeno imán para separalos doutras células.^[26]

Un fagocito ten moitos tipos de receptores sobre a súa superficie que se utilizan para a unión dos materiais.^[2] Inclúen receptores de opsoninas, receptor limpador (scavenger) e receptores de tipo Toll. Os receptores de opsoninas incrementan a fagocitose de bacterias que foron cubertas con anticorpos inmunoglobulina G (IgG) ou con moléculas do sistema de complemento. O "complemento" é o nome que se lle dá a unha complexa serie de moléculas proteicas que se encontran no sangue e que destrúen células ou márcanas para a súa destrución.^[27] Os receptores limpadores únense a unha ampla variedade de moléculas da superficie das céulas bacterianas, e os receptores de tipo Toll, así chamados pola súa semellanza cos receptores ben estudados das moscas do vinagre codificados polo xene Toll, únense a moléculas máis específicas. A unión a receptores de tipo Toll incrementa a fagocitose e causa a liberación por parte do fagocito dun grupo de hormonas que causa inflamación.^[2]

Matar os microbios é unha función esencial dos fagocitos^[28] que se realiza no interior do fagocito (morte intracelular) ou no exterior (extracelular).

Cando un fagocito inxire unha bacteria (ou calquera outro material), o seu consumo de oxíxeno increméntase. O incremento no consumo de oxíxeno, chamado explosión respiratoria, produce moléculas que conteñen oxíxeno que son antimicrobianas.^[29] Estes compostos de oxíxeno (especies reactivas do oxíxeno) son tóxicas tanto para o invasor coma para a propia célula fagocítica, polo que son mantidas dentro de compartimentos ben illados dentro da célula. Este método de matar microbios invasores usando moléculas reactivas do oxíxeno denomínase morte intracelular dependente do oxíxeno, da cal hai dous tipos.^[14]

O primeiro tipo é a produción dependente do oxíxeno de superóxidos,^[2] os cales son substancias ricas en oxíxeno letais para as bacterias.^[30] O superóxido convértese en peróxido de hidróxeno e oxíxeno singulete por acción dun encima chamado superóxido dismutase. Os superóxidos tamén reaccionan co peróxido de hidróxeno para producir radicais hidroxilo, os cales tamén axudan a matar os microbios invasores.^[2]

O segundo tipo implica o uso do encima mieloperoxidase contido nos gránulos dos neutrófilos.^[31] Cando os gránulos se fusionan cun fagosoma, libérase a mieloperoxidase no fagolisosoma, e este encima utiliza peróxido de hidróxeno e cloro para crear hipoclorito, unha substancia usada na lixivia doméstica. O hipoclorito é extremadamente tóxico para as bacterias.^[2] A mieloperoxidase contén un pigmento hemo, que é o que determina que as secrecións ricas en neutrófilos teñan cor verde, tales como a pus e os esputos infectados.^[32]

Os fagocitos poden tamén matar microbios por métodos independentes do oxíxeno, mais estes non son tan efectivos coma os dependentes do oxíxeno. Hai catro tipos principais. O primeiro usa proteínas cargadas electricamente que danan a membrana plasmática da bacteria. O segundo tipo usa lisocimas; estes encimas degradan a parede celular bacteriana. O terceiro tipo usa lactoferrinas, que están presentes en gránulos de neutrófilos e eliminan ferro esencial para as bacterias.^[33] O cuarto tipo utiliza proteases e encimas hidrolíticas; estes encimas utilízanse para dixerir as proteínas das bacterias destruídas.^[34]

O interferón-gamma, que era chamado antes factor activador de macrófagos, estimula os macrófagos para que produzan óxido nítrico. A fonte de interferón-gamma poden ser células T CD4⁺, células T CD8⁺, céllas asasinas naturais, células B, células T asasinas naturais, monocitos, macrófagos ou células dendríticas.^[35] Entón libérase o óxido nítrico dos macrófagos e, debido á súa toxicidade, mata os microbios que están próximos ao macrófago.^[2] Os macrófagos activados producen e segregan factor de necrose tumoral. Esta citocina (unha clase de molécula de sinalización)^[36] mata células canceríxenas e células infectadas por virus, e axuda a activar outras células do sistema inmunitario.^[37]

Nalgunhas doenzas, por exemplo a pouco frecuente enfermidade granulomatosa crónica, a eficiencia dos fagocitos está moi diminuída e as infeccións bacterianas recorrentes son un constante problema.^[38] Nesta doenza preséntanse anormalidades que afectan a diferentes elementos do mecanismo de morte dependente do oxíxeno. Outras anormalidades conxénitas raras, como a síndrome de Chédiak–Higashi, están tamén asociadas con defectos no mecanismo para matar os microbios inxeridos.^[39]

Os virus só poden reproducirse dentro das células, e poden conseguir entrar nelas utilizando moitos dos receptores que interveñen na inmunidade. Unha vez dentro da célula, os virus usan a maquinaria biolóxica da célula no seu propio beneficio, forzando a célula a que faga centos de copias idénticas deles. Aínda que os fagocitos e outros compoñentes do sistema inmunitario innato poden, ata certo punto, controlar os virus, unha vez que o virus está dentro da célula as respostas inmunitarias adaptativas, especialmente a dos linfocitos, son máis importantes para a defensa.^[40] No lugar onde hai infeccións virais, os linfocitos a miúdo superan amplamente en número a outras células do sistema inmunitario; isto é común, por exemplo, na meninxite viral.^[41] As células infectadas por virus que os linfocitos mataron son limpadas do lugar polos fagocitos.^[42]

Nun anmal as células están morrendo constantemente. Hai un equilibrio entre a división celular e a morte celular que mantén relativamente constante o número de células no organismo adulto.^[12] Unha célula pode morrer de dúas maneiras: por necrose ou por apoptose. A diferenza da necrose, que adoita ser o resultado dunha enfermidade ou trauma, a apoptose (ou a morte celular programada) é unha función normal e sá das céllas. O corpo debe eliminar millóns de células mortas ou moribundas cada día e os fagocitos desempeñan un papel crucial neste proceso.^[43]

As células que están morrendo que pasan polas fases finais da apoptose^[44] exhiben moléculas, como a fosfatidilserina, na súa superficie celular que atraen os fagocitos.^[45] A fosfatidilserina atópase normalmente na superficie citosólica da membrana plasmática, pero é redistribuída durante a apoptose por unha proteína chamada escramblase (scramblase) e aparece na superficie extracelular.^[46][47] Estas moléculas marcan a célula para a fagocitose que realizan as células que posúan os receptores axeitados, como os macrófagos.^[48] A eliminación de células moribundas que fan os fagocitos ocorre de maneira ordenada sen causar unha resposta inflamatoria e é unha función importante dos fagocitos.^[49]

Os fagocitos non están normalmente asociados a ningún órgano do corpo en particular, senón que se moven polo corpo interaccionando con outros fagocitos e con células non fagocíticas do sistema inmunitario. Poden comunicarse con outras células producindo substancias químicas chamadas citocinas, que serven para recrutar outros fagocitos no sitio da infección ou estimular linfocitos dormentes.^[50] Os fagocitos forman parte do sistema inmunitario innato, que posúen os animais, incluídos os humanos. A inmunidade innata é moi efectiva pero non específica, xa que non discrimina entre diferentes tipos de invasores. Por outra parte, o sistema inmunitario adaptativo dos vertebrados con mandíbula (no que se basea a inmunidade adquirida) está moi especializado e pode protexer contra case calquera tipo de invasor.^[51] O sistema inmunitario adaptativo non depende dos fagocitos senón dos linfocitos, os cales producen proteínas protectoras chamadas anticorpos, que etiquetan os invasores para a súa destrución e impiden que os virus infecten as células.^[52] Os fagocitos, concretamente as células dendríticas e macrófagos, estimulan os linfocitos para que produzan anticorpos por un importante proceso chamado presentación de antíxenos.^[53]

A presentación de antíxenos é un proceso no cal algúns fagocitos volven levar partes do material que fagocitaron de novo á superficie celular e "preséntanas" a outras células do sistema inmunitario.^[54] Hai dúas células presentadoras de antíxenos "profesionais": macrófagos e células dendríticas.^[55] Despois de que os materiais son englobados e introducidos na célula, as proteínas estrañas (os antíxenos) son cortadas en péptidos dentro das células dendríticas e macrófagos. Estes péptidos únense despois a glicoproteínas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) da célula, as cales transportan os péptidos á superficie celular do fagocito, onde poden ser mostradas ("presentadas") aos linfocitos.^[15] Os macrófagos maduros non viaxan moi lonxe do sitio de infección, pero as células dendríticas poden chegar aos ganglios linfáticos do corpo, onde hai millóns de linfocitos.^[56] Isto potencia a inmunidade porque os linfocitos responden aos antíxenos presentados por ditas células igual que se estivesen no sitio da infección inicial.^[57] Pero as células dendríticas poden tamén destruír ou pacificar os linfocitos se eles recoñecen compoñentes do corpo do hóspede; isto é necesario para impedir as reaccións autoinmunes. Este proceso denomínase tolerancia.^[58]

As células dendríticas tamén promoven a tolerancia inmunolóxica,^[59] que impide que o corpo se ataque a si mesmo. O primeiro tipo de tolerancia é a tolerancia central, que ocorre no timo. As células T que se unen (por medio do seu receptor de células T) demasiado fortemente a antíxenos propios (presentados por células dendríticas sobre moléculas MHC) son inducidos á morte. O segundo tipo de tolerancia inmunolóxica é a tolerancia periférica. Algunhas células T autorreactivas escapan do timo sen ser destruídas por diferentes razóns, principalmente debido á falta de expresión dalgúns antíxenos propios no timo. Outro tipo de célula T, as células T reguladoras poden regular á baixa as células T autorreactivas na periferia.^[60] Cando falla a tolerancia inmunolóxica, poden orixinarse enfermidades autoinmunes.^[61]

Os fagocitgos humanos e doutros vertebrados mandibulados divídense en dous grupos: "profesionais" e "non profesionais" en canto á súa eficiencia á hora de realizar a fagocitose.^[9] Os fagocitos profesionais son os monocitos, macrófagos, neutrófilos, células dendríticas dos tecidos e mastocitos.^[10] Un litro de sangue humano contén uns seis mil millóns de fagocitos.^[5]

Todos os fagocitos, e moi especialmente os macrófagos, poden presentar distintos graos de rapidez para actuar. Os macrófagos adoitan estar relativamente dormentes nos tecidos e proliferan lentamente. Neste estado de semi-repouso, poden eliminar as células mortas do hóspede e outros residuos non infecciosos e raramente toman parte na presentación de antíxenos. Mais, durante unha infección, reciben sinais químicos, xeralmente o interferón-gamma, que fan que incrementen a súa produción de moléculas de MHC II e que os preparan para a presentación de antíxenos. Neste estado, os macrófagos son bos presentadores de antíxenos e matadores de células. Porén, se reciben un sinal directamente dun invasor, quedan "hiperactivados", deixan de proliferar e concéntranse en matar células. O seu tamaño e taxa de fagocitose increméntase, e algúns fanse o suficientemente grandes como para fagocitar protozoos invasores.^[62]

No sangue, os neutrófilos está inactivos, pero son arrastrados a gran velocidade. Cando reciben sinais dos macrófagos situados no sitio de inflamación, van máis lentos e abandonan o torrente sanguíneo. Unha vez que pasan aos tecidos, son activados por citocinas e chegan ao campo de batalla listos para matar.^[63]

Cando ocorre unha infección, emítese un sinal químico de "SOS" para atraer fagocitos a ese lugar.^[64] Estes sinais químicos poden incluír proteínas de bacterias invasoras, péptidos do sistema de coagulación, produtos do complemento e citocinas que foron liberadas polos macrófagos localizados no tecido preto do lugar da infección.^[2] Outro grupo de atractores químicos son as citocinas que recrutan neutrófilos e monocitos que se encontraban no sangue.^[13]

Para chegaren ao sitio de infección, os fagocitos abandonan a circulación sanguínea e entran nos tecidos afectados. Sinais procedentes da infección causan que as células endoteliais que tapizan os vasos sanguíneos fabriquen unha proteína chamada selectina, á cal se unen os neutrófilos que pasan. Outros sinais chamados vasodilatadores afrouxan as unións que conectan as células endoteliais, o que permite que os fagocitos pasen a través da parede do capilar. A quimiotaxe é o proceso polo cal os fagocitos seguen o "rastro" de citocinas ata o lugar da infección.^[2] Os neutrófilos viaxan a través de órganos tapizados por células epiteliais aos sitios de infección, e, aínda que este é un compoñente importante da loita contra a infección, a propia migración pode orixinar síntomas similares aos dunha enfermidade.^[65] Durante unha infección, recrútanse millóns de neutrófilos desde o sangue, pero morren en poucos días.^[66]

Os monocitos desenvóvlense na medula ósea e chegan á madureza no sangue. Os monocitos maduros teñen núcleos grandes, lisos e lobados e abundante citoplasma que contén gránulos. Os monocitos inxiren substancias alleas ou perigosas e presentan antíxenos a outras células inmunitarias. Forman dous grupos: monocitos circulantes e monocitos marxinais, que permanecen noutros tecidos (os marxinais son aproximadamente o 70% de todos os monocitos). A maioría dos monocitos abandonan a circulación sanguínea despois de 20–40 horas para viaxar aos tecidos e órganos e ao facelo transfórmanse en macrófagos^[67] ou en células dendríticas, dependendo dos sinais que reciban.^[68] Hai uns 500 millóns de monocitos nun litro de sangue humano.^[5]

Os macrófagos maduros non viaxan moi lonxe senón que permanecen facendo garda naquelas áreas do corpo que están expostas ao mundo exterior. Alí actúan como colectores de lixo, células presentadoras do antíxeno ou matadores feroces de células, dependendo dos sinais que reciban.^[69] Derivan de monocitos, de células nais de granulocitos ou da división de macrófagos preexistentes.^[70] Os macrófagos humanos teñen uns 21 micrómetros de diámetro.^[71]

Este tipo de fagocitos non ten gránulos, pero contén moitos lisosomas. Os macrófagos encóntranse por todo o corpo en case todos os tecidos e órganos (por exemplo, as células microgliais do cerebro e os macrófagos alveolares dos pulmóns), onde se encontran esperando sixilosamente. A localización dun macrófago pode determinar o seu tamaño e aparencia. Os macrófagos causan inflamación por medio da produción de interleucina-1, interleucina-6 e TNF-alfa.^[72] Os macrófagos adoitan encontrarse só nos tecidos e raramente se ven no sangue circulante. A duración da vida dun macrófago dos tecidos estimouse en de catro a quince días.^[73]

Os macrófagos poden ser activados para que realicen funcións que os monocitos non poden realizar.^[72] As células T axudantes (tamén chamadas células T efectoras ou células T_h), un subgrupo de linfocitos, son responsables da activación dos macrófagos. As células T_h1 activan os macrófagos ao enviar sinais con IFN-gamma e expoñer na súa superficie a proteína ligando de CD40.^[74] Outros sinais son o TNF-alfa e os lipopolisacáridos bacterianos.^[72] As células T_h1 poden recrutar outros fagocitos ao sitio de infección de diversos xeitos. Segregan citocinas que actúan sobre a medula ósea para estimular a produción de monocitos e neutrófilos, e segregan algunhas das citocinas que son responsables da migración de monocitos e neutrófilos fóra da corrente sanguínea.^[75] As células T_h1 proceden da diferenciación de células T CD4⁺ unha vez que estas responderon ao antíxeno nos tecidos linfoides secundarios.^[72] Os macrófagos activados teñen un potente papel na destrución de tumores ao produciren TNF-alfa, IFN-gamma, óxido nítrico, compostos reactivos do oxíxeno, proteínas catiónicas e encimas hidrolíticos.^[72]

Os neutrófilos encóntranse normalmente na corrente sanguínea e son o tipo máis abundante de fagocitos, constituíndo do 50% ao 60% do total dos glóbulos brancos circulantes no sangue.^[76] Un litro de sangue humano contén uns cinco mil millóns de neutrófilos,^[5] os cales teñen uns 10 micrómetros de diámetro^[77] e viven só uns cinco días.^[37] Unha vez que reciben os sinais apropiados, tardan uns trinta minutos en abandonar o sangue e chegar ao sitio da infección.^[78] Son comedores feroces e fagocitan rapidamente os invasores que están cubertos de anticorpos e moléculas do complemento, e células danadas ou residuos celulares. Os neutrófilos non regresan ao sangue; morren e convértense en células do pus.^[78] Os neutrófilos maduros son menores en tamaño que os monocitos e teñen un núcleo segmentado con varios lobos ou seccións en número de 2 a 5; cada unha destas seccións está conectada por filamentos de cromatina. Os neutrófilos non se encontran normalmente na medula ósea ata a madureza, pero durante unha infección libéranse os precursores de neutrófilos chamados promielocitos, mielocitos e metamielocitos.^[79]

Os gránulos intracelulares dos neutrófilos humanos foron desde hai longo tempo recoñecidos polas súas propiedades de destruír proteínas e bactericidas.^[80] Os neutrófilos poden segregar produtos que estimulan os monocitos e macrófagos. As secrecións dos neutrófilos incrementan a fagocitose e a formación de compostos reactivos do oxíxeno que interveñen na matanza intracelular de células.^[81] As secrecións dos gránulos primarios dos neutrófilos estimulan a fagocitose de bacterias cubertas con anticorpos IgG.^[82]

As células dendríticas son células presentadoras de antíxenos especializadas que posúen longas prolongacións celulares chamadas dendritas,^[83] que lles axudan a fagocitar os microbios e outros invasores.^[84][85] Están presentes nos tecidos que están en contacto co ambiente externo, principalmente na pel, na cuberta interna das fosas nasais, os pulmóns, o estómago e os intestinos.^[86] Unha vez activadas, maduran e migran aos tecidos linfoides, onde interaccionan coas células T e B para iniciar e orquestrar a resposta inmunitaria adaptativa.^[87] As células dendríticas maduras activan as células T axudantes e as células T citotóxicas.^[88] As células T axudantes activadas, á súa vez, interaccionan con macrófagos e células B para activalas. Ademais, as células dendríticas poden influír no tipo de resposta inmune xerada; cando viaxan ás áreas linfoides onde se encontran as células T poden activar as células T, as cales despois diferéncianse en células T citotóxicas ou axudantes.^[84]

Os mastocitos posúen receptores de tipo Toll e interaccionan coas células dendríticas, células B e T para axudar na mediación das funcións inmunitarias adaptativas.^[89] Os mastocitos expresan moléculas do MHC de clase II e poden participar na presentación de antíxenos; porén, o papel dos mastocitos na presentación de antíxenos non se comprende moi ben.^[90] Os mastocitos poden fagocitar e matar bacterias gramnegativas (por exemplo, salmonela), e procesar os seus antíxenos.^[91] Especialízanse en procesar as proteínas das fimbrias que se encontan na superficie da bacteria, as cales están implicadas na adhesión aos tecidos.^[92][93] Ademais destas funcións, os mastocitos producen citocinas que inducen unha resposta inflamatoria.^[94] Isto é unha parte vital da destrución dos microbios porque as citocinas atraen máis fagocitos cara ao sitio de infección.^[91][95]

As células moribundas e os microorganismos estraños son fagocitados por outras células distintas dos "fagocitos profesionais".^[97] Estas células inclúen as células epiteliais, células endoteliais, fibroblastos e células mesenquimáticas. Denomínanse fagocitos non profesionais para salientar que nelas, a diferenza dos fagocitos profesionais, a fagocitose non é a súa principal función.^[98] Os fibroblastos, por exemplo, que poden fagocitar coláxeno durante o proceso de remodelación de cicatrices, tamén fan algún intento de inxerir partículas estrañas.^[99]

Os fagocitos non profesionais están máis limitados que os fagocitos profesionais en canto ao tipo de partículas que poden captar. Isto débese a que carecen de receptores fagocíticos eficientes, en concreto de opsoninas, que son moléculas de anticorpos e do complemento creadas polo sistema inmunitario adheridas aos invasores.^[11] Ademais, a maioría dos fagocitos non profesionais non producen moléculas que conteñan oxíxeno reactivo en resposta á fagocitose.^[100]

Un patóxeno só ten éxito á hora de infectar un organismo se pode superar as súas defensas. As bacterias patóxenas e os protozoos desenvolveron diversos métodos para resistir os ataques dos fagocitos e moitos mesmo poden sobrevivir e replicarse dentro das células fagocíticas.^[102][103]

Hai varios xeitos en que unha bacteria pode evitar o contacto cos fagocitos. Primeiro, pode crecer en sitios a onde os fagocitos non poden viaxar (por exemplo, a superficie da pel sá, sen feridas abertas). Segundo, as bacterias poden superar a resposta inflamatoria; sen esta resposta á infección os fagocitos non son quen de responder adecuadamente. Terceiro, algunhas especies de bacterias poden inhibir a capacidade dos fagocitos de viaxar ao sitio da infección ao interferiren coa quimiotaxe.^[102] Cuarto, algunhas bacterias poden evitar o contacto cos fagocitos ao enganar ao sistema inmune para que "pense" que a bacteria é algo "propio". O Treponema pallidum, a bacteria causante da sífilis, evita a detección polos fagocitos ao cubrir a súa superficie con fibronectina,^[104] a cal é unha proteína que produce naturalmente o corpo e ten unha función esencial na curación de feridas.^[105]

As bacterias a miúdo producen cápsulas feitas de proteínas ou carbohidratos que cobren as súas células e interfiren coa fagocitose.^[102] Algúns exemplos son a cápsula K5 e o antíxeno O O75 que se encontran na superficie da bacteria Escherichia coli,^[106] e as cápsulas de exopolisacárido de Staphylococcus epidermidis.^[107] Streptococcus pneumoniae produce varios tipos de cápsula que proporcionan diferentes niveis de protección,^[108] e os estreptococos do grupo A producen proteínas como a proteína M e proteínas das fimbrias para bloquear a fagocitose. Algunhas proteínas dificultan a inxestión relacionada con opsoninas; Staphylococcus aureus produce a proteína A para bloquear receptores de anticorpos, o cal fai diminuír a efectividade das opsoninas.^[109] As especies enteropatóxenas do xénero Yersinia únense utilizando o factor de virulencia YopH a receptores de fagocitos desde os cales inflúen na capacidade das células para exercer a fagocitose.^[110]

As bacterias desenvolveron estratexias para sobrevivir dentro dos fagocitos, onde continúan evadíndose do sistema inmunitario.^[111] Para estaren a salvo dentro do fagocito expresan proteínas chamadas invasinas. Cando está dentro da célula permanecen no citoplasma e evitan as substancias químicas tóxicas contidas nos fagolisosomas.^[112] Algunhas bacterias impiden a fusión dun fagosoma e un lisosoma, para formar o fagolisosoma.^[102] Outros patóxenos, como Leishmania, crean un vacúolo moi modificado dentro do fagocito, que lle axuda a persistir e replicarse.^[113] Algunhas bacterias poden vivir dentro do fagolisosoma. Staphylococcus aureus, por exemplo, produce os encimas catalase e superóxido dismutase, que degradan substancias químicas, como o peróxido de hidróxeno, producidas por fagocitos para matar bacterias.^[114] As bacterias poden escapar do fagosoma antes da formación do fagolisosoma: Listeria monocytogenes pode facer un burato na parede do fagosoma usando uns encimas chamados listeriolisina O e fosfolipase C.^[115]

As bacterias desenvolveron varios xeitos de matar os fagocitos.^[109] Estes inclúen o uso de citolisinas, que forman poros nas membranas celulares do fagocito, estreptolisinas e leucocidinas, que causan a rotura dos gránulos dos neutrófilos, e a liberación de substancias tóxicas,^[116][117] e exotoxinas que reducen a dispoñibilidade de ATP do fagocito, necesaria para a fagocitose. Despois de que se inxire unha bacteria, pode matar o fagocito ao liberar toxinas que viaxan a través da membrana do fagosoma ou fagolisosoma e teñen como dianas outras partes da célula.^[102]

Algunhas estratexias de supervivencia a miúdo implican a alteración das citocinas e outros métodos de sinalización celular para impedir a resposta dos fagocitos á invasión.^[118] Os protozoos parasitos Toxoplasma gondii, Trypanosoma cruzi e Leishmania infectan macrófagos e cada un ten un método particular para amansalos.^[118] Algunhas especies de Leishmania alteran a sinalización dos macrófagos infectados, reprimen a produción de citocinas e moléculas microbianas (óxido nítrico e especies reactivas do oxíxeno) e comprometen a presentación de antíxenos.^[119]

Os macrfófagos e neutrófilos xogan un papel central no proceso inflamatorio ao liberar proteínas e pequenas moléculas mediadoras da inflamación que controlan a infección, pero que poden tamén danar os tecidos do hóspede. En xeral, os fagocitos pretenden destruír os patóxenos englobándoos dentro da célula e someténdoos a unha batería de substancias químicas tóxicas dentro dun fagolisosoma. Se un fagocito non consegue fagocitar a súa diana, estes axentes tóxicos poden ser liberados no ambiente que rodea a célula (o que se denomina "fagocitose frustrada"). Como estes axentes son tamén tóxicos para a célula hóspede, poden causar un amplo dano a células e tecidos sans.^[120]

Cando os neutrófilos liberan o contido dos seus gránulos nos riles, dito contido (compostos reactivos do oxíxeno e proteases) degradan a matriz extracelular das células hóspede e poden danar as células glomerulares, afectando a súa capacidade de filtrar o sangue e causando cambios de forma. Ademais, os produtos da fosfolipase (por exemplo, leucotrienos) intensifican os danos. Esta liberación de substancias promove a quimiotaxe de máis neutrófilos ao sitio de infección, e as células glomerulares poden sufrir máis danos polas moléculas de adhesión durante a migración dos neutrófilos. Os danos causados ás células glomerulares poden orixinar unha insuficiencia renal.^[121]

Os neutrófilos tamén xogan un papel clave no desenvolvemento da maioría das formas de lesión pulmonar aguda.^[122] Neste caso, os neutrófilos activados liberan os contidos dos seus gránulos tóxicos no ambiente pulmonar.^[123] Realizáronse experimentos que mostran que unha redución no número de neutrófilos diminúe os efectos das lesións pulmonares agudas,^[124] pero o tratamento de inhibición dos neutrófilos non é realista clinicamente, xa que deixa o hóspede en estado vulnerable ante a infección.^[123] No fígado, dos danos causados por neutrófilos poden contribuír á disfunción e a lesións en resposta á liberación de endotoxinas producida por bacterias, sepse, trauma, hepatite alcohólica, isquemia e choque hipovolémico resultado dunha hemorraxia aguda.^[125]

As substancias químicas liberadas polos macrófagos poden tamén danar os tecidos do hóspede. O TNF-α é un importante composto químico que liberan os macrófagos que causan que o sangue dos vasos sanguíneos pequenos coagule para impedir o espallamento dunha infección.^[126] Porén, se unha infección bacteriana se espalla polo sangue, o TNF-α libérase en órganos vitais, o cal causa vasodilatación e un descenso no volume de plasma sanguíneo; isto pode ir seguido dun choque séptico. Durante o choque séptico, a liberación de TNF-α causa un bloqueo dos pequenos vasos sanguíneos que regan os órganos vitais e os órganos poden fallar. O choque séptico pode orixinar a morte.^[13]

A fagocitose é algo común na natureza e probablemente apareceu moi cedo na evolución,^[127] evolucionando primeiro en eucariotas unicelulares.^[128] As amebas son protistas unicellares que se separaron da póla evolutiva que levaba aos metazoos pouco despois da diverxencia das plantas, e comparten moitas funcións específicas coas células fagocíticas de mamíferos.^[128] Dictyostelium discoideum, por exemplo, é unha ameba que vive no solo e aliméntase de bacterias. Igual que os fagocitos animais, fagocita as bacterias principalmente por medio de receptores de tipo Toll e ten outras funcións biolóxicas en común cos macrófagos.^[129] Dictyostelium discoideum é un morganismo social; agrégase cando ten escaseza de alimentos e forma un pseudoplasmodio migrador. Este organismo multicelular produce finalmente un corpo frutífero con esporas que son resistentes aos perigos ambientais. Antes da formación dos corpos frutíferos, as células migran como un organismo parecido a unha masa reptante durante varios días. Durante este período a exposición a toxinas ou patóxenos bacterianos podería poñer en perigo a supervivencia da especie ao limitar a produción de esporas. Non obstante, algunhas das amebas fagocitan as bacterias e absorben as toxinas que circulan dentro da masa reptante e estas amebas finalmente morren. Son xeneticamente idénticas ás outras amebas da masa reptante; o seu autosacrificio para protexer as outras amebas das bacterias é similar ao autosacrificio dos fagocitos visto no sistema inmunitario dos vertebrados superiores. Esta función inmunitaria inmune nas amebas sociais indica que un mecanismo de busca de alimento celular conservado evolutivamente se puido ter adaptado a facer funcións de defensa moito antes da diversificación das amebas en formas vivas superiores.^[130] Os fagocitos aparecen por todo o reino animal,^[3] desde as esponxas mariñas aos insectos e vertebrados inferiores e superiores.^[131][132] A capacidade das amebas de distinguir entre o propio e o non propio ten unha importancia esencial e é a raíz do sistema inmunitario de moitas especies de amebas.^[8]

• Phagocytes Medical Subject Headings (MeSH) na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
• Vídeo dun glóbulo branco perseguindo e fagocitando unha bacteria