Célula dendrítica

As células dendríticas foron descritas por vez primeira por Paul Langerhans (concretamente as células de Langerhans) a finais do século XIX. Pero ata 1973 non se empezou a usar o termo "célula dendrítica", acuñado por Ralph M. Steinman e Zanvil A. Cohn.^[1] Polo seu descubrimento do papel central das células dendríticas na resposta inmunitaria,^[2] Steinman foi galardoado co Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica en 2007^[3] e co Premio Nobel de Medicina e Fisioloxía en 2011.^[4]

As células dendríticas caracterízanse pola gran densidade de moléculas do MHC de clase II que presentan na membrana plasmática. As células de Langerhans, un tipo especializado de células dendríticas, tamén presenta unha elevada concentración de moléculas do MHC de clase II, pero o que as caracteriza é a presenza de gránulos de Birbeck, uns orgánulos exclusivos deste tipo celular con forma de barra ou de raqueta de tenis cuxa función aínda se discute.^[5] Porén, viuse que están asociados a unha lectina dependente de calcio, a langerina, e que mesmo induce a súa formación. Dese modo parece que a indución dos gránulos de Birbeck sería unha consecuencia da función de captura de antíxenos da langerina, que permitiría conducilo aos gránulos e activar dese modo ao procesamento do antíxeno pola ruta non clásica.^[6] Segundo o microambiente en que se encontren, as células dendríticas expresan diversos marcadores de superficie, como por exemplo as citocinas IL-12, IL-1 e TNF-α.^[7]

Só as células dendríticas inmaturas que patrullan as rexións periféricas teñen a típica forma de estrela, debida aos procesos citoplasmáticos chamados dendritas que teñen, que miden máis de 10 μm e que sobresaen do corpo da célula. Nas células vivas, estas proxeccións están en constante movemento, retorcéndose, contraéndose e volvéndose a estender polo lado contrario.^[8] Nesta fase inmatura, as células tamén teñen unha gran cantidade de vesículas endocíticas ricas en proteínas lisosomais. Este fenotipo inmaturo caracterízase pola escaseza de proteínas do MHC e a ausencia completa de moléculas B7 coestimuladoras. Durante a súa migración cara aos órganos linfáticos secundarios, despois de ter capturado un antíxeno durante unha infección, a morfoloxía das células dendríticas muda. As dendritas son substituídas por pregamentos e proxeccións membranosas semellantes a veos, polo que lles chama tamén "células veladas" ou "veliformes".^[9][10] Ao mesmo tempo, as células perden a capacidade de fagocitar e de procesar antíxenos. Finalmente, nos ganglios linfáticos ou outros órganos linfoides diana están presentes como células dendríticas maduras. Estas células dendríticas secretan grandes cantidades de péptidos cargados de MHC II, así como varias moléculas coestimuladoras, especialmente a B7. Ambas as cousas son necesarias para permitir o recoñecemento dos antíxenos procesados por parte dos linfocitos T, e a activación destes últimos. En tanto que os péptidos e complexos MHC interaccionan cos receptores dos linfocitos T, as moléculas B7 proporcionan o segundo sinal necesario para unirse aos antíxenos CD28 dos linfocitos T. As células dendríticas maduras poden estimular linfocitos T CD4+ (TH1) cunha grande eficacia.^[11][12][13]

En todas as células dendríticas, a súa morfoloxía similar con prolongacións ten como resultado un amplo contacto superficial co seu medio comparado co seu volume total. Distinguiremos os tipos observados nos mamíferos primates, non primates e in vitro.

A clasificación máis común das células dendríticas é dividilas en "mieloides" e "plasmacitoides":

Os marcadores antixénicos BDCA-2, BDCA-3, e BDCA-4 poden utilizarse para discriminar entre os dous tipos.^[18]

As células dendríticas linfoides (pDC) e mieloides (mDC) orixínanse a partir de precursores linfoides ou mieloides respectivamente e, xa que logo, teñen unha orixe hematopoética.

As células dendríticas non se deben confundir coas chamadas células dendríticas foliculares (FDC), que, a diferenza das anteriores, son probablemente de orixe mesenquimática en vez de hematopoética, e non expresan o antíxeno MHC de clase II (complexo maior de histocompatibilidade II), e teñen funcións distintas, pero denomínanse así porque están localizadas nos folículos linfoides (situados nos ganglios linfáticos) e teñen prolongacións "dendríticas".^[19][20]

Mentres que os humanos e outros primates como o macaco Rhesus parecen ter os dous tipos de células dendríticas mencionados, outros mamíferos non primates, (como os ratos) teñen tipos diferentes.

Nalgúns aspectos, as células dendríticas de primates cultivadas in vitro non mostran o mesmo comportamento ou capacidades ca as células illadas ex vivo. Porén, utilízanse con frecuencia en experimentación, xa que están máis facilmente dispoñibles ca as outras.

• Cos termos Mo-DC ou MDDC referímonos a células maduradas a partir de monocitos^[21]
• HP-DC fai referencia a células derivadas de células nai proxenitoras hematopoéticas.

As células de Langerhans son un tipo de células dendríticas^[22] que residen na epiderme^[23][24] conteñen uns gránulos de gran tamaño chamados gránulos de Birbeck. Adoitan atoparse nos nódulos linfáticos e outros órganos, incluíndo o estrato espiñoso da epiderme. Tamén poden atoparse noutras partes do corpo, especialmente en relación coa histiocitose.^[25]

Cando se produce unha infección da pel, as células de Langerhans próximas captan e procesan os antíxenos. As células de Langerhans derivan da diferenciación celular de monocitos co marcador Gr-1 (tamén coñecido como Ly-6G/Ly-6C). A diferenciación require estimulación polo factor estimulante de colonias CSF1.^[26] Teñen unha morfoloxía e función similares ás dos macrófagos.^[27] A proteína langerina, tamén presente noutras células dendríticas,^[28] encóntrase nas células de Langerhans.^[29] Investigacións recentes apuntan a que esta proteína podería ter un papel especial neste tipo de células, facendo de barreira natural para a transmisión do VIH-1 por células de Langerhans.^[30] Un dos investigadores apuntou que «a langerina pode capturar virus do medio, previndo así a infección», e que «como en xeral todos os tecidos exteriores do corpo teñen células de Langerhans, cremos que o corpo humano está dotado dun mecanismo de defensa antivírica que destrúe os virus invasores».^[31]

As células dendríticas intersticiais (IDC) son un tipo de célula dendrítica achegado ás células dendríticas linfoides. Distínguense dos macrófagos tisulares polo seu fenotipo inmunolóxico, e polas súas características citoquímicas e funcionais. Foron identificadas por primeira vez no intersticio de órganos non linfoides, en forma de leucocitos tinguidos intensamente por anticorpos anti-MHC de clase II, e desde entón foron observadas en diversas especies, incluíndo Homo sapiens.^[32]

Probablemente representan unha fase de diferenciación das células dendríticas non linfoides, necesaria para a captura de antíxenos. Ao captaren o antíxeno, as IDC migran cara á rexión interfolicular dos nódulos linfáticos, onde levan a cabo a presentación do antíxeno para activar os linfocitos T. O descubrimento de que nos transplantes as IDC son o leucocito pasaxeiro dos aloenxertos, que contribúe de maneira significativa á inmunoxenicidade do enxerto, revelou que a destrución das IDC do órgano doante aumenta as probabilidades de supervivencia do enxerto.^[32]

As células veladas ou veliformes deben o seu nome aos numerosos procesos en forma de veo que presentan na superficie. Encóntranse nos seos linfoides e linfáticos aferentes. Nalgúns casos, conteñen estruturas similares aos gránulos de Birbeck. Teñen unha forma triangular e representan unha fase intermedia entre as células de Langerhans (células dendríticas periféricas) e as células dendríticas interdixitadas (células dendríticas dos órganos linfáticos secundarios).^[33]

As células dendríticas interdixitadas derivan da medula ósea. Atópanse en todo o corpo, pero sobre todo nas rexións de linfocitos T dos nódulos linfáticos, na capa linfocítica periarteriolar do bazo, o timo, as amígdalas e as placas de Peyer. A membrana plasmática é ATPase-positiva. Son as células presentadoras de antíxenos máis eficaces para os linfocitos Th0 (naïf ou virxes) e son especialmente importantes para a presentación de antíxenos víricos. Desde un punto de vista histolóxico, presentan unhas engurras típicas na membrana plasmática e un núcleo celular estraño. As células dendríticas interdixitadas non presentan gránulos de Birbeck ao microscopio electrónico. Os antíxenos procesados son presentados aos linfocitos T CD4 por medio de moléculas MHC-II. A liberación de citocinas por parte das células dendríticas leva á estimulación e proliferación dos linfocitos T. Este tipo de células presentan as moléculas coestimuladoras B7-1 e B7-2 na membrana plasmática.

As células dendríticas plasmacitoides (pDC) son un subtipo raro de células dendríticas en circulación que se encontran no sangue e os órganos linfoides periféricos. Estas células expresan marcadores de superficie CD123, CLEC4C e BDCA-4, mais non expresan nin CD11c nin CD14, o que as distingue das células dendríticas convencionais e os monocitos, respectivamente. Como parte do sistema inmunitario innato, expresan os receptores de tipo Toll 7 e 9, que permiten detectar ácidos nucleicos víricos e bacterianos, como motivos de ARN monocatenario ou ADN CpG. Ao ser estimuladas e activadas, estas células producen grandes cantidades de interferón de tipo I (principalmente IFN-α e IFN-β), que son compostos antivíricos pleiotrópicos esenciais que median unha gran variedade de efectos. O número de pDCs en circulación redúcese durante unha infección crónica por VIH ou unha infección por VHC.^[34]

As células dendríticas mCD derivan de células hematopoéticas da medula ósea. Estas células proxenitoras transfórmanse inicialmente en células dendríticas inmaturas. Estas células están caracterizadas pola súa grande actividade endocítica e baixo potencial de activación das células T. As células dendríticas inmaturas poden detectar os patóxenos presentes nos seus arredores, como virus e bacterias. Isto fano por medio dos receptores de recoñecemento de patrón (PRRs) que posúen, tales como os receptores de tipo toll (TLRs). Estes receptores recoñecen as sinaturas químicas presentes en certos patóxenos. As células dendríticas inmaturas poden tamén fagocitar pequenas cantidades de membrana de células vivas do propio organismo. Unha vez que están en contacto cun antíxeno presentable, actívanse a células dendríticas maduras e empezan a migrar aos ganglio linfáticos. As células dendríticas inmaturas fagocitan os patóxenos e degradan as súas proteínas en pequenos cachos e ao maduraren presentan ditos fragmentos na súa superficie celular unidas ás moléculas do complexo maior de histocompatibilidade (CMH ou en inglés MHC). Simultaneamente, aumentan a expresión de receptores da superficie celular que actúan como correceptores na activación das células T, como os CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), e CD40 ampliando moito a súa capacidade de activar as células T. Tamén aumentan a produción do CCR7, un receptor quimiotáctico que induce ás células dendríticas a viaxaren a través da corrente sanguínea ao bazo ou a viaxar polo sistema linfático ata chegaren a un ganglio linfático. Alí actúan como células presentadoras de antíxeno: activan as células T axudantes ou colaboradoras (Th) e as células T asasinas e as células B, presentándolles os antíxenos derivados dos patóxenos, e con sinais coestimulatorias non específicas dos antíxenos.

Cada célula T axudante é específica para un determinado antíxeno. Só as células presentadoras de antíxenos profesionais (macrófagos, linfocitos B, e células dendríticas) poden activar unha célula T axudante en repouso ao presentarlle o antíxeno adecuado para cada célula T. Porén, os macrófagos e as células B só poden activar células T de memoria entanto que as células dendríticas poden activar tanto as células T de memoria como as células Th0, que aínda non se atoparon nunca co seu antíxeno, polo que son as máis potentes de todas as células presentadoras de antíxenos.

Como xa se mencionou, as células dendríticas mieloides probablemente proceden de monocitos, que son leucocitos circulantes polo sangue, e, dependendo de se reciben o sinal axeitado, poden transformarse ou en células dendríticas ou en macrófagos. Os monocitos á súa vez orixínanse a partir de células troncais ou nais da medula ósea.As células dendríticas derivadas de monocitos poden xerarse in vitro a partir de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs). Cultivando in vitro ditas células prodúcese a adherencia dos monocitos. O tratamento deses monocitos con interleucina 4 (IL-4) e o factor estimulante das colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) orixina a diferenciación en células dendríticas inmaturas (iDCs) en aproximadamente unha semana. Seguidamente, o tratamento co factor de necrose tumoral (TNF) diferencia estas células inmaturas en células dendríticas maduras.

A duración da vida dos macrófagos activados é só uns poucos días, aínda que novas evidencias suxiren que a súa vida podería estenderse a varias semanas.^[35][36] A duración da vida das células dendríticas activadas, aínda que varía algo dependendo da súa orixe e tipo, é similar á dos macrófagos, pero as células dendríticas inmaturas parecen poder existir no eu estado inactivado durante períodos máis prolongados.

As céulas dendríticas están constantemente en comunicación con outras células do corpo. Esta comunicación pode ter lugar por contacto directo entre as células baseado na interacción das súas proteínas superficiais. Un exemplo é a interacción das proteínas de membrana da familia da proteína B7 da célula dendrítica co CD28 presente no linfocito. Porén, a interacción entre células pode tamén ter lugar a distancia por medio da liberación de citocinas.

Por exemplo, estimulando as céulas dendríticas in vivo con extractos microbianos estas empezan rapidamente a producir IL-12.^[37] A IL-12 é un sinal que axuda a transformar as células T CD4 que nunca tiveron contacto co antíxeno (Th0) en células de fenotipo Th1. A consecuencia final é que se activa o sistema inmunitario para poder atacar os antíxenos que as células dendríticas presentaron na súa superficie. Porén, hai diferenzas nas citocinas producidas en cada tipo de célula dendrítica. As células dendríticas linfoides (pCDs) teñen a capacidade de producir grandes cantidades de interferón de tipo 1, que recruta a máis macrófagos activados para a fagocitose.^[38]

O VIH, que causa a SIDA, pode unirse ás células dendríticas por medio de varios dos receptores expresados pola célula. O exemplo mellor estudado é o do DC-SIGN (xeralmente expresado nas mDC 1, pero tamén noutros tipos celulares, aínda que non en todos) ^[39]. Cando as células dendríticas captan o VIH viaxan aos nódulos linfáticos, onde o virus pode ser transferido ás células T CD4+, contribuíndo ao desenvolvemento da infección.^[40]. Esta infección das células dendríticas polo VIH explica un dos mecanismos polos cales o virus pode persistir no corpo despois de prolongados tratamentos con fármacos antirretrovirais. Moitos outros virus, como o virus SARS parecen utilizar o DC-SIGN para ser transportados ás súas células diana.^[41] A maioría destes traballos fixéronse con células dendríticas obtidas in vitro do tipo moDC. O papel fisiolóxico do DC-SIGN in vivo é máis difícil de comprobar.

A alteración do funcionamento das células dendríticas desempeña un papel fundamental na alerxia e nas doenzas autoinmunes como o lupus eritematoso e as enfermidades inflamatorias intestinais (enfermidade de Crohn e colite ulcerosa).^[42][43][44]

O que se dixo ata agora aplícase á especie humana. Noutros animais, o funcionamento das células dendríticas pode ser lixeiramente diferente. Por exemplo, nas ratas (pero non en ratos), existe un subconxunto de células dendríticas que ten unha pronunciada actividade de célula asasina, aparentemente durante toda a vida da célula. Porén, a función principal coñecida das células dendríticas é a de actuar como unha sentinela do sistema inmune. Inspeccionan o corpo e recollen información relevante para o sistema inmunitario, e son capaces de instruír e dirixir a resposta inmunitaria adaptativa para responder ás substancias perigosas que invaden o corpo.

Ademais, foi identificado un precursor inmediato das células dendríticas mieloides e linfoides do bazo.^[45] Este precursor, denominado pre-célula dendrítica, non ten expresión de MHC de clase II na superficie, e non é un monocito, o cal é a principal orixe das células dendríticas en tecidos non linfoides.

Aínda que se describen tipicamente como células de mamíferos, as células dendríticas atopáronse tamén nos polos ^[46] e tartarugas.^[47]

• Presentación do antíxeno
• Macrófago
• Célula de Langerhans
• Linfocito CD4+
• Histiocito

• Delves, P. J.; Martin, S. J.; Burton, D. R. i Roitt I.M. (2006). Roitt's Essential Immunology (11a ed.). Blackwell Publishing. ISBN 978-1-4051-3603-7. 
• Ernst, J. D. i Stendahl, O. (2006). Phagocytosis of Bacteria and Bacterial Pathogenicity. Cambridge University Press. ISBN 0-521-84569-6. 
• Lerner, K. L. i Lerner, B. W. (2002). World of Microbiology and Immunology. Gacl. ISBN 978-0787665401. 
• Peña Martínez, J. (1994). Inmunología, bases moleculares y celulares. Pirámide. ISBN 84-368-0828-2. 
• Robinson, J. P. i Babcock, G. F. (1998). Phagocyte Function —A guide for research and clinical evaluation. Wiley–Liss. ISBN 0471123641. 
• Roitt, I. (1998). Inmunología. Fundamentos. Editorial Médica Panamericana. ISBN 950-06-1858-3. 

• Células Dendríticas Arquivado 09 de xullo de 2008 en Wayback Machine. Presentado pola Universidade de Virxinia.
• www.dc2007.eu : 5th International Meeting on Dendritic Cell Vaccination and other Strategies to tip the Balance of the Immune System
• Website of Dr. Ralph M. Steinman at The Rockefeller University Arquivado 27 de xuño de 2009 en Wayback Machine. contains information on DCs, links to articles, pictures and videos
• Cancer 'danger receptor' found, BBC News, 15 de febreiro de 2009