Cinq ans après les évènements de Raccoon City[1],[2], Alice (Milla Jovovich) erre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi inexistants, le monde étant envahi par le virus T.
Tandis que dans une base souterraine d'Umbrella, le docteur Isaacs (Iain Glen) tente de créer un vaccin contre le virus T, Alice découvre un carnet disant qu'une ville d'Alaska, Arcadia, n'est pas touchée par le virus. Le convoi veut camper près d'un motel mais à l'intérieur, un zombie mord L.J, ce dernier n'en informant pas ses camarades.
Le lendemain, K-mart se réveille et informe tout le convoi qu'une horde de corbeaux zombie est venue pendant la nuit et guette. Le convoi tente de partir mais les corbeaux attaquent et Betty ainsi qu'Otto, le conducteur du bus, sont tués avant qu'Alice ne débarque et détruise la horde de corbeaux. Alice informe le convoi qu'Arcadia serait une chance pour eux de partir. Le convoi opte pour l'Alaska. Faute de carburant, ils décident de partir à Las Vegas pour trouver de l'essence.
À la base d'Umbrella, le Dr Isaacs prévoit de capturer Alice, dont le sang serait l'antidote au virus. Avec une immense caisse métallique remplie de zombies évolués, deux hélicoptères partent vers Las Vegas où les zombies ravagent le convoi : Mickey et Chase sont tués, L.J finit par se transformer en zombie, tente d'attaquer K-Mart et finalement mord Carlos avant que ce dernier n'abatte celui qui était auparavant son frère d'armes. Le Dr Isaacs s'apprête à s'enfuir après la victoire des derniers membres du convoi mais se fait mordre et, après s'être injecté des doses massives d'antivirus, devient un Tyran, un zombie extrêmement fort capable de régénérer ses blessures.
Le reste du convoi est en vue de la base d'Umbrella et veut s'enfuir avec un hélicoptère mais une foule de zombies encadre le grillage protégeant la base. Carlos, sachant qu'il va bientôt se transformer, choisit de faire exploser le camion du convoi avec lui-même à l'intérieur afin d'éliminer le plus de zombies possible. Claire, K-mart et les autres survivants partent en hélicoptère, mais Alice choisit de pénétrer dans la base et leur fait ses adieux.
Dans la base, Alice voit la multitude de cadavres de clones qui avait été créée pour la remplacer. Elle rencontre ensuite l'intelligence artificielle d'Umbrella, la Reine Blanche qui, à l'opposé de la Reine Rouge, veut aider Alice. Alice se bat avec le Tyran et finalement, un des clones active des rayons lasers qui découpent le Tyran en morceaux. Par projection holographique, Alice annonce à Albert Wesker, le PDG d'Umbrella, et aux membres du conseil d'Umbrella qu'elle s'apprête à les attaquer dans chacune de leurs bases souterraines éparpillées dans le monde. Le film s'achève montrant plusieurs dizaines de clones d'Alice en stase...
Ce troisième film est évoqué par Paul W. S. Anderson juste après le bon démarrage de Resident Evil: Apocalypse, qui prend la première place du box-office pour son premier week-end d'exploitation aux États-Unis (23,7 millions de dollars de recettes pour ce week-end)[17]. Paul W. S. Anderson souhaite développer un troisième film[18],[19]. Le titre est alors Resident Evil: Afterlife. En , Sony Pictures Entertainment et Screen Gems confirme le film ainsi qu'un quatrième opus[20],[21].
En , Milla Jovovich est annoncée pour reprendre son rôle Alice[21]. Elle déclare cependant qu'elle a hésité à revenir, très déçue par la qualité du précédent film. Elle a cependant été séduite par le script de ce troisième opus[22]. L'actrice s'implique par ailleurs dans son costume, créé par sa société Jovovich-Hawk (en)[22].
Ali Larter incarne ici Claire Redfield, un personnage issu des jeux vidéo, qui devait initialement apparaitre dans le film précédent, Resident Evil: Apocalypse. Gina Philips avait été choisie pour l'incarner mais avait finalement quitté le projet, tout comme sa remplaçante Emily Bergl, peu de temps avant le début du tournage. Sans actrice, le personnage avait donc été supprimé du scénario[28]. Le film introduit un autre personnage des jeux vidéo, Albert Wesker, incarné par Jason O'Mara.
La musique du film est composée par Charlie Clouser. Ses compositions sont présentes sur l'album Resident Evil: Extinction (Original Motion Picture Score) commercialisé par Lakeshore Records[30]. Un autre album, Original Motion Picture Soundtrack, est également publié avec, en plus de quelques compositiions de Charlie Clouser, des chansons rock.
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Le film reçoit des critiques mitigées. Sur l'agrégateur américain Rotten Tomatoes, il récolte 24% d'opinions favorables pour 100 critiques et une note moyenne de 4,30⁄10 avec comme consensus « le film comporte d'importantes scènes d'action qui ne compensent pas une intrigue plate »[33]. Sur Metacritic, il obtient une note moyenne de 41⁄100 pour 12 critiques[34].
En France, le film obtient une note moyenne de 2,2⁄5 sur le site AlloCiné, qui recense 13 titres de presse[35].
À la fin du film, Alice combat le Tyran dans une réplique du manoir vu dans le premier jeu. (Qui est aussi utilisé comme un centre d'entraînement pour les clones d'Alice) un peu comme Claire Redfield le fait dans Resident Evil: Code Veronica, à la fin en Antarctique.
Comme une référence au premier Resident Evil, le capitaine Alexander Slater est tué par le Tyran comme Albert Wesker est tué dans le jeu vidéo.
Le Tyran du film a une ressemblance avec le T-002 Tyran de Resident Evil[Lequel ?] mais il attaque comme le T-091 Tyran le fait avec ses tentacules (dans Resident Evil: Dead Aim).
Comme ses prédécesseurs, ce film ne respecte pas l'histoire des jeux Resident Evil en de nombreux points :
Le Tyran qu'est devenu le Dr. Isaacs ne correspond à aucune espèce du jeu.
Une dimension de science-fiction est ajoutée avec l'énergie psionique utilisée par Alice.
Le virus se propage très rapidement dans le monde alors que dans le jeu il est combattu en de divers endroits isolés.
Le virus désertifie le monde.
L'existence d'un sérum pouvant faire recouvrir à un zombie des caractères humains a été introduit dans le film pour créer ces zombies plus rapides et plus intelligents, dans le jeu un tel sérum n'existe pas malgré l'apparition des "Supers Zombies" dans Resident Evil 1, des Ganados dans Resident Evil 4 ou des Majinis dans Resident Evil 5.
Albert Wesker est le PDG d'Umbrella alors que dans le jeu il n'est qu'un simple employé ayant trahi pour une compagnie rivale à la fin du 1, en l'occurrence Tricell.
Après l'explosion nucléaire à Raccoon City, la société Umbrella Corporation n'a pas pu étouffer l'affaire ce qui entraina sa totale disparition entre le troisième et le quatrième de la série, au profit de la société Tricell.