Koliini

Yhdysvalloissa suositellaan naisille vähintään 425 milligrammaa koliinia päivässä ja miehille 550^[8]. Yhdysvaltojen suositus kuvastaa sitä koliinin saantitasoa, jolla vältetään maksavaurion riski terveillä miehillä^[5].

Euroopan elintarviketurvallisuusviraston EFSA:n asiantuntijapaneeli on esittänyt arvot koliinin riittävälle saannille (eng. adequate intake, AD). Nämä ovat arvioita siitä, mikä määrä koliinia riittää ylläpitämään jonkin väestöryhmän terveenä. Eri väestöryhmien riittävän saannin arvot on eritelty alla olevassa taulukossa.^[5]

Paneelia pyydettiin alun perin määrittämään terveen väestön keskimääräisen saannin perusteella laskettava koliininsaannin viite- eli referenssiarvo (engl. dietary reference values, DRV). Paneeli ei kuitenkaan ryhtynyt tähän sen vuoksi, ettei veriplasman koliinipitoisuudesta voida päätellä ihmisen koliininsaantia. Sen sijaan päädyttiin laskemaan koliinille suositeltava vähimmäissaanti (engl. adequate intake, AI). Laskennan lähtökohtana oli havainto, jonka mukaan koliinin keskimääräinen päiväsaanti terveillä EU-maiden kansalaisilla on noin 370 milligrammaa/70-kiloinen henkilö. Kyseistä arvoa nostettiin vielä 400 milligrammaan, koska sen suuruisen koliininsaannin on havaittu ennallistavan alkavasta rasvamaksasta tai lihasvauriosta kertovat biomarkkerit lähes 70 prosentissa tapauksia tilanteessa, jossa koehenkilöille oli aiheutettu jompi kumpi edellä mainituista tiloista tiputtamalla koliininsaanti kymmenesosaan normaalista.^[5][9]

2010-luvulla julkaistuissa yhdysvaltalaistutkimuksissa on paljastunut, että koliinin saanti on riittämätöntä lähes 90 prosentilla väestöstä. Myös EU-maissa vuosina 2000–2011 tehdyissä tutkimuksissa havaittiin, että suuri osa väestöstä sai liian vähän koliinia. Koliinin vuorokautinen saanti oli aikuisilla miehillä noin 332–468 milligrammaa ja naisilla 269–444. Saanti oli 75–127 mg/vrk alle 1-vuotiailla, 151–210 mg/vrk 1–3-vuotiailla, 177–304 mg/vrk 3–10-vuotiailla ja 244–373 mg/vrk 10–18-vuotiailla. Saanti oli 336 mg/vrk alle 18-vuotiailla raskaana olevilla ja 356 mg/vrk yli 18-vuotiailla raskaana olevilla.^[5] Ravinnosta on vaikea saada optimaalisesti koliinia, jos siihen ei sisälly kananmunia. Raskaana olevien koliininsaanti on tarpeeseen nähden kaikkein heikointa.^[10]

EFSA ei ole esittänyt enimmäissaantisuositusta koliinille.^[5] Jos koliinia nauttii noin 8–20 grammaa vuorokaudessa, siitä voi aiheutua matalaa verenpainetta, ripulia, pahoinvointia ja kehon ominaishajun muuttuminen kalamaiselle koliinista muodostuvan trimetyyliamiinin (TMA) takia.^[5] Koliinin LD50 eli määrä, joka aiheuttaa kuoleman puolelle koe-eläimistä, on rotille 3–6 grammaa per kehon painokilo.^[1]

Koliiniylimäärä muuntuu suolimikrobien ansiosta TMA:ksi, joka muuntuu maksassa trimetyyliamiini-N-oksidiksi (TMAO). TMA:n ja TMAO:n kohonneiden pitoisuuksien kehossa on havaittu liittyvän kasvaneeseen kuolleisuuteen sydän- ja verisuonitauteihin ateroskleroosin kautta.^[11] Syynä tähän ovat tiettävästi olleet kuitenkin muut tekijät, kuten haitallisuutta tukevissa tutkimuksissa huonosti huomioidut tai toistaiseksi muutenkin huonosti tunnetut koehenkilöiden sairaudet ja geneettiset tekijät. Esimerkiksi munuaisten vajaatoiminta altistaa sydän- ja verisuonitaudeille vähentäen yleensä samalla TMA:n ja TMAO:n erittymistä pois kehosta. Tällöin TMA:n ja TMAO:n pitoisuudet muun muassa veressä kohoavat kertoen pikemminkin munuaisten vajaatoiminnasta. Koliinin saanti, TMA tai TMAO eivät siis itsessään tiettävästi lisää kuolleisuutta eri sairauksiin. Myös karnitiinista muodostuu TMA:ta ja TMAO:ta, mutta sen osalta pätee ehkä myös sama käänteinen syy-seuraussuhde.^[12] TMA:ta ja TMAO:ta on paljon myös kaloissa, joiden säännöllinen syönti yleensä laskee kuolleisuutta sydän- ja verisuonitauteihin. Esimerkiksi kalojen omega-3-rasvahapot ovat terveyttä edistäviltä vaikutuksiltaan verrattain heikot ja tuskin pystyvät peittämään kehon TMA- ja TMAO-pitoisuuksien suurempaa (mutta todistamatonta) haitallisuutta.^[11]

Selkeästi oireellista koliinipuutosta ei yleensä ilmene ihmisillä, sillä koliinia on monissa ruuissa. Lisäksi ihmiset pystyvät tuottamaan koliinia rajatusti (katso kohta biosynteesi). Yleensä syy puutokseen onkin jokin sairaus tai muu epäsuora tekijä.^[2] Vakava koliinipuutos aiheuttaa ihmisillä lihasvaurioita tai rasvamaksaa, joka voi kehittyä kirroosiksi.^[5] Vuonna 2007 suoritetussa ihmiskokeessa havaittiin, että lähes 80 prosentille hedelmällisessä iässä olleista koehenkilöistä kehittyi rasvamaksa tai lihasvaurio, kun heidän vuorokautinen koliininsaantinsa laskettiin 50 milligrammaan 42 vuorokauden ajaksi^[13].

Ihmisten lisäksi muilla eläimillä koliinipuutoksessa ilmenee tyypillisesti maksan rasvoittumista ja vaurioita. Joillain niistä ilmenee koliinipuutoksessa myös verenvuotoa munuaisissa, joka tiettävästi johtuu osmoregulaattorina toimivan trimetyyliglysiinin puutteesta, jota eläimet tuottavat koliinista.^[2]

Puutoksessa fosfatidyylikoliineita vaativan VLDL:n tuotto vähenee, jolloin lipidien poistuminen maksasta vähenee ja se rasvoittuu.^[5] Maksavaurioille on ehdotettu muitakin yhtaikaisesti ilmeneviä mekanismeja. Koliinia tarvitaan esimerkiksi fosfolipidien tuottoon. Fosfolipidit ovat osa mitokondriokalvoja, ja puutos alentaa kalvojen kykyä ylläpitää niiden välisiä ionipitoisuuseroja. Tämä johtaa häiriöihin rasvahappojen β-oksidaatiossa. Rasvojen hajoaminen maksassa siis myös vähenee. Edeltävien lisäksi muita maksaan vaikuttavia mekanismeja on ehdotettu.^[14]

Koliinipuutokselle altistavat useat geneettiset tekijät ja kehon estrogeenipitoisuudet. Estrogeenit aktivoivat koliineita fosfatidyylikoliinien muodossa tuottavaa fosfatidyylietanolamiini-N-metyylitransferaasia (EC-numero 2.1.1.17). Siksi naisilla ennen menopaussia ja sen läpikäyneillä naisilla, jotka saavat estrogeenilisiä hormonikorvaushoitona, koliinin tarve ruuasta on miehiä alempi. Ilman lisiä koliinitarve on menopaussin jälkeen likimain sama kuin miehillä.^[14] EFSA ei tutkimustiedon puutteen takia kuitenkaan ole laatinut sukupuolittain eriäviä koliinin saantiarvoja.^[5] Tietyt suolimikrobit hajottavat koliinia toisia mikrobeja tehokkaammin, mikä vaikuttaa koliinitarpeeseen.^[14]

Koliinia on ruuissa vapaana molekyylinä ja sitoutuneena toisiin molekyyleihin, lähinnä fosfolipideihin, eritoten fosfatidyylikoliineihin^[6].

Naudanmaksa näyttäisi olevan paras koliininlähde pitoisuudella 330 mg/100 g. Kananmunan koliinipitoisuus on 250 mg/100 g. Naudanjauhelihan koliinipitoisuus vaihtelee: vähärasvaisessa (5 %) jauhelihassa on koliinia 71 mg/100 g ja runsasrasvaisessa (30 %) 47 mg/100 g. Atlantinlohen koliinipitoisuus on 79 mg. Myös maidon pitoisuus vaihtelee: rasvaton maito sisältää 20 mg/100 g ja täysrasvainen maito taas 14 mg. Koliinia on esimerkiksi avocadossa 14 mg/100 g ja voissa 19 mg. Sen sijaan ruokaöljyt eivät yleensä ole hyviä koliininlähteitä.^[15] Kvinoa, amarantti, tattari ja ohra ovat viljoista parhaat koliininlähteet^[16].

Ihmisen rintamaito sisältää niin paljon koliinia, että vauvan yksinomainen rintaruokinta vastaa noin 120 mg/vrk koliinisaantia.^[5]

Trimetyyliglysiini pystyy suorittamaan osan koliinin toiminnoista (katso toiminta eliöissä).^[2] Trimetyyliglysiiniä on eritoten vehnänalkioissa 1240 mg/100 g ja pinaatissa 600–645 mg/100 g.^[6]

Itä-Suomen yliopistossa vuonna 2023 julkaistussa väitoskirjassa havaittiin, että ravinnosta eniten fosfatidyylikoliinia saaneilla miehillä esiintyi neljännes vähemmän dementiaa kuin vähiten saaneilla. He suoriutuivat lisäksi paremmin kielellistä kyvykkyyttä ja muistin toimintaa selvittävistä testeistä. Fosfatidyylikoliinin keskeisimmät lähteet olivat kananmuna ja liha. Tiedot kerättiin vuosina 1984–1989.^[17]

Myös vuonna 2022 julkaistusta yhdysvaltalaistutkimuksesta saatiin samankaltainen tulos^[18]. Alzheimerin taudille alttiilla hiirillä tehdyssä interventiotutkimuksessa on havaittu, että niiden hiirten, joiden elinikäinen koliininsaanti viisinkertaistettiin, muisti oli parempi ja niiden aivoissa esiintyi myös vähemmän amyloidiplakkia ja vähemmän mikrogliojen aktivaatiota^[19].

Runsaasti koliinia nauttivilla ihmisillä esiintyy tavallista vähemmän kroonisia sairauksia^[20]. Koliininpuutos lisää esimerkiksi verisuonitauteihin ja maksasyöpään liittyvän rasvamaksan riskiä. Lisäksi se vähentää S-adenosyylimetioniinin tuottoa, joka osallistuu geenisäätelyyn metyloimalla DNA:ta. Alhaisen koliinisaannin ei ihmisissä ole kuitenkaan havaittu vaikuttavan selkeästi sydän- ja verisuonitautikuolleisuuteen tai syöpien ilmenemiseen vapaita väestöjä koskevissa havaintotutkimuksissa. Alhainen koliininsaanti saattaa lisätä eturauhassyövän riskiä,^[21] mutta tutkimusnäyttö on ollut ristiriitaista.^[22]

Rasvamaksaa ja lihasvaurioita aiheuttava oireellinen koliinipuutos on harvinainen ihmisillä.^[5]

Koliini on kvaternäärinen ammoniumyhdiste, joka ilmenee eri suoloina.^[4] Esimerkiksi koliinin hydroksidi on hyvin hygroskooppinen. Siksi se on yleensä siirappimaisen viskoosi neste ja kiteytyy hygroskooppisuuden takia hyvin huonosti. Se on väritön ja haisee trimetyyliamiinilta. Se on vahva emäs, jonka 6.5–40.3 mM vesiliuosten pK_B on 5.06. Se on vesiliukoinen ja vakaa laimeissa vesiliuoksissa 100 °C:ssa, mutta hajoaa vahvoissa liuoksissa etyleeniglykoliksi, polyetyleeniglykoleiksi ja trimetyyliamiiniksi.^[1]

Koliinia tuotetaan usein trimetyyliamiinista ja 2-kloorietanolista tai etyleenioksidista.^[2][1] Reaktiossa trimetyyliamiinin ja kloorietanolin välillä muodostuu koliinikloridia sopivissa oloissa:^[1]

N(CH₃)₃ + ClCH₂CH₂OH → (CH₃)₃N⁺CH₂CH₂OH · Cl^–

Etyleenioksidia käytettäessä 20 % trimetyyliamiiniliuosta lisätään vahvaan suolahappoon suhteessa 3:1. Reaktioon tuodaan 0.5-osa (3:1:0.5) etyleenioksidikaasua. Aineiden annetaan reagoida noin 3 tuntia 60 °C:ssa paineen alla. Aiemmin koliinia on tuotettu teollisesti hydrolysoimalla lesitiinejä.^[1]

Lisäravintoaineissa käytetään usein koliinikloridia (kloorisuola) tai koliinibitartraattia (viinihapposuola), joista jälkimmäinen on yleisemmin käytetty sen pienemmän hygroskooppisuuden takia.^[2] Koliinikloridi (CAS numero 67-48-1) hajoaa sulamatta 305 °C:ssa.^[23] Se on hygroskooppinen, mutta muuten kiteinen aine, joka haisee heikosti trimetyyliamiinilta. Se liukenee veteen ja etanoliin. Se on vähäliukoinen asetoniin ja kloroformiin, ja liukenematon dietyylieetteriin, bentseeniin ja ligroiiniin. Sen vesiliuokset ovat pH-neutraaleita ja vakaita. Koliinibitartraatti (CAS 87-67-2) on valkea kiteinen aine, joka maistuu happamalta. Se sulaa 149–153 °C:ssa. Muita kaupallisesti käytettyjä koliinisuoloja ovat muun muassa trikoliinisitraatti (CAS 77-91-8), koliinibikarbonaatti (CAS 78-73-9), koliinisalisylaatti (CAS 2016-36-6) ja koliiniteofyllinaatti (CAS 4499-40-5). Jälkimmäistä käytetään keuhkoputkia avaavana lääkkeenä.^[1]

Tärkeitä koliinijohdannaisia ovat muun muassa asetyylikoliini, metakoliini (asetyyli-β-metyylikoliini) ja karbakoliini.^[1]

Koliinilla on ihmisissä ja muissa eliöissä hyvin monia rooleja, joista vain muutamia on lueteltu alla.

Osa koliinista muuntuu eliöissä eri fosfolipideiksi, kuten fosfatidyylikoliineiksi ja sfingomyeliineiksi. Edeltäviä on kaikkien solujen solukalvoissa ja monissa soluelinten kalvoissa.^[2] Fosfatidyylikoliinit ovat rakenteellisesti tärkeä osa solukalvoja, joiden fosfolipideistä ihmisillä 40–50 % on fosfatidyylikoliineita.^[5]

Solukalvoissa koliinia sisältävät fosfolipidit muodostavat myös kolesterolin kanssa kalvoihin lipidilauttoja (eng. lipid raft), jotka ovat keskuksia muun muassa eri reseptoreille ja reseptorisignaaleita vahventaville entsyymeille.^[2] Tätä kautta koliini on osa soluille välittyviä reseptorisignaaleita.^[5]

Fosfatidyylikoliineita vaaditaan VLDL-lipoproteiinien tuottoon, joiden fosfolipideistä 70–95 % on ihmisillä fosfatidyylikoliineita.^[5]

Koliini on myös osa keuhkosurfaktantin (eng. pulmonary surfactant) tuottoa, joka on pääosin fosfatidyylikoliineista koostuva seos. Surfaktantti vastaa keuhkojen elastisuudesta eli kyvystä supistua ja laajentua. Esimerkiksi äkillisen hengitysvaikeusoireyhtymän oireet liittyvät keuhkokudoksen fosfatidyylikoliinipuutokseen.^[24]

Fosfatidyylikoliineita erittyy sappinesteeseen, jossa ne toimivat tensideinä helpottaen ruuan lipidien imeytymistä kehoon.^[2]

Osa kehon koliinista muuntuu asetyylikoliiniksi, joka on välttämätön välittäjäaine ja tässä roolissa osallinen muun muassa lihasten supistumiseen, muistamiseen ja hermoston kehittymiseen.^[5] Asetyylikoliinia on kuitenkin kehossa vain vähän suhteessa muihin koliinin käyttökohteisiin.^[2] Hermosolut myös varastoivat asetyylikoliinin tuottoa varten koliinia solukalvoihinsa fosfolipidien muotoon.^[5]

Maksassa koliini hapettuu entsymaattisesti trimetyyliglysiiniksi, jota sanotaan joskus betaiiniksi. Tämä toimii osmoregulaattorina ja betaiini-homokysteiinimetyylitransferaasilla (EC-numero 2.1.1.5) regoivana aineena, jossa siltä siirtyy homokysteiinille metyyliryhmä. Homokysteiinistä muodostuu metioniinia. Metioniini on S-adenosyylimetioniinin esiaste, joka toimii metyylin siirtäjänä useissa metylaatioreaktioissa. Se esimerkiksi metyloi DNA:n guaniineja ja histonien tiettyjä lysiinitähteitä osallistuen siten geenien ilmentymiseen ja epigeneettiseen säätelyyn. Koliinipuutos kohottaa siksi veren homokysteiinipitoisuuksia ja laskee S-adenosyylimetioniinipitoisuuksia.^[5]

Ihmisillä koliini imeytyy ohutsuolesta lähinnä koliinin liukoisen kantajaproteiiniperheen 44 jäsenellä 1 (SLC44A1 eli CTL1). Tämä tapahtuu avustetulla diffuusiolla suolen ja suolisolujen välisen koliini- ja ionipitoisuuseron avulla. Tämän kalvoproteiinin kyky kuljettaa koliinia on rajoittunutta ja kyllin suurissa suolen koliinipitoisuuksissa kaikki koliini ei pysty imeytymään niiden kautta. Suolisoluista koliini päätyy maksaan vievän porttilaskimon kautta koko kehon verenkiertoon.^[5]

Glyserofosforyylikoliini
(glyseroli + fosfokoliini)

Sfingomyeliinit
Punainen: fosfokoliini
R: rasvahappo
Musta: sfingosiini

Fosfokoliinit ja glyserofosforyylikoliinit hydrolysoituvat fosfolipaasien avulla koliiniksi, joka päätyy vereen kuten edellä. Pieni osa niistä voi kuitenkin päätyä porttilaskimoon myös sellaisenaan vesiliukoisuutensa takia. Fosfolipaasit pilkkovat fosfatidyylikoliinit ja sfingomyeliinit koliiniksi, mutta rasvaliukoisuutensa takia osa niistä päätyy kokonaisina imunesteeseen kylomikroneissa. Suolimikrobit pilkkovat imeytymättömän koliinin muun muassa trimetyyliamiiniksi, joka imeytyy suolesta porttilaskimoon ja hapettuu maksassa trimetyyliamiini-N-oksidiksi.^[5]

Ihmisillä koliini kulkee veressä vapaana, mutta koliinia sisältävät fosfolipidit ja muut fosforyloidut koliinit, kuten glyserofosforyylikoliinit, kulkevat veressä lipoproteiineissa. Terveillä aikuisilla paastossa veriplasman koliinipitoisuus on noin 7–20 µmol/l ja keskimäärin 10 µmol/l. Pitoisuudet ovat säädeltyjä, mutta koliinin saanti ja puutos vaikuttaa pitoisuuksiin. Ruuasta tullut koliiniylimäärä poistuu verestä pääosin noin kolmessa tunnissa. Koliinin saannin jälkeen pitoisuudet kohoavat kokonaisuudessaan noin 8–12 tunnin ajaksi. Fosfatidyylikoliinien pitoisuudet paastossa ovat plasmassa paastossa 1.5–2.5 mmol/l.^[5]

Koliini on vesiliukoinen ioni, jonka takia se vaatii rasvaliukoisten solukalvojen läpäisyyn sitä kuljettavia kalvoproteiineja.^[5] Näiden tyyppejä on 3, joista vain osa kuljettaa koliinia:^[25]

• SLC5A7
• CTL1–5 (SLC44A1, SLC44A2, SLC44A3, SLC44A4, SLC44A5)
• OCT1–3 (SLC22A1, SLC22A2, SLC22A3)

SLC5A7 on natrium- (Na⁺)^[25] ja siten ATP-riippuvainen kalvoproteiini. Se kuljettaa suurella affiniteetilla koliinia hermosoluihin. Sen toiminta liittyy epäsuorasti asetyylikoliinin tuottoon.^[5] Ihmisillä sen vajaatoiminta saa asetyylikoliinin puutteen takia aikaan periytyvää lihasheikkoutta muun muassa hengityselimissä ja johtaa poistogeenisillä ns. knockout-hiirillä herkästi hapen puutteen kautta kuolemaan.^[26]

Ainakin CTL1:t ja CTL2:t kuljettavat koliinia. CTL4:t kuljettavat tiamiinipyrofosfaattia, mutteivät koliinia tai tiamiinia.^[25] CTL1:iä on lähes kaikissa kudoksissa. Ne kuljettavat koliinia keskinkertaisella affiniteetilla suolisolujen lisäksi muun muassa maksasoluihin, munuaisiin, istukkaan ja mitokondrioihin. Ne kuljettavat koliinia soluihin esimerkiksi fosfatidyylikoliinien ja trimetyyliglysiinin tuottoa varten.^[5] CTL2:ia on eritoten mitokondrioissa muun muassa kielessä, munuaisissa, lihaksissa ja sydämessä. Mitokondrioissa ne osallistuvat ehkä koliinin hapettumiseen trimetyyliglysiiniksi. CTL1:t ja CTL2:t eivät osallistu asetyylikoliinin tuottoon. Ne kuitenkin kuljettavat yhdessä koliinia veri-aivoesteen läpi hermosoluille. CTL2:t myös poistavat veri-aivoesteessä liikaa koliinia hermosoluilta takaisin vereen. CTL2:ia on esteessä veren ja aivojen puolisella kalvolla. CTL1:iä ei ole aivojen puolella, mutta niitä astrosyyteissä ja hermosoluissa.^[25]

OCT1:t kuljettavat koliinia lähinnä maksaan ja munuaisiin, OCT2:t munuaisiin ja aivoihin. OCT3:t eivät kuljeta koliinia. OCT1:t tai OCT2:t kuljettavat koliinia pienellä affiniteetilla,^[25] eivätkä liity asetyylikoliinin tuottoon.^[5]

Koliini varastoituu kehossa solukalvoihin ja soluelinten kalvoihin fosfolipideinä tai solujen sisälle vesiliukoisina fosfatidyylikoliineina ja glyserofosforyylikoliinina.^[5]

Ihmisillä ja muilla eläimillä on fosfatidyylikoliinien (kuvassa lyhenne PC) tuottoon 2 reittiä, CDP- ja PEMT-reitti. Vain jälkimmäinen pystyy tuottamaan koliinia (Chol) itsenäisesti.^[5]

Fosfatidihapot (yllä) ja fosfatidyylietanolamiinit (alla). R: rasvahappoja.

PEMT-reitti tapahtuu pääosin maksassa. Reitillä 3-fosfoglyseraatti (3PG) vastaanottaa 2 asyyliryhmää asyyli-koentsyymi A:ilta tuottaen fosfatidihapon. Tämä reagoi sytidiinitrifosfaatin (CTP) kanssa tuottaen sytidiinidifosfaatti-diasyyliglyserolin, jonka hydroksyyliryhmä voi reagoida seriinin kanssa fosfatidyyliseriiniksi. Tämä dekarboksyloituu 2-aminoetanoliksi ja muodostuu fosfatidyylietanoliamiini (PE). Fosfatidyylietanolamiini-N-metyylitransferaasi (PEMT, EC-numero 2.1.1.17) siirtää 3 metyyliä 3:lta S-adenosyylimetioniinilta (SAM) PE:n 2-aminoetanolille – muodostuu PC ja sivutuotteena 3 S-adenosyylihomokysteiiniä (SAH).^[5]

CDP-reitillä soluliman koliinikinaasit (CK, EC 2.7.1.32) tuottavat ruuasta tulleesta koliinista ATP:n avulla fosforyloimalla fosfokoliinia.^[2] Koliini-fosfaattisytidyylitransferaasit (CPCT, EC 2.7.7.15) tuottavat fosfokoliinista (PChol) ja sytidiinitrifosfaatista (CTP) sytidiinidifosfaattikoliinia (CDP-Chol). Tästä ja diglyseridistä (DAG) diasyyliglyseroli-koliinifosfotransferaasi (CPT, EC 2.7.8.2) tuottaa PC:n. Reitti tapahtuu muun muassa maksassa ja munuaisissa.^[5]

Ihmisillä PEMT:n vajaatoiminta geneettistä syistä tai sitä aktivoivien estrogeenien vähäisyys menopaussin jälkeen lisää koliinin tarvetta. Jyrsijöillä noin 30 % fosfatidyylikoliinista muodostuu PEMT-reitillä ja 70 % CDP-reitillä.^[5] Knockout-hiirillä PEMT:n inaktivointi tekee niistä täysin riippuvaisen ruuan koliinista.^[2]

Nisäkkäillä sfingomyeliinisyntaasien tyypit 1 ja 2 (SMS1 ja SMS2, EC 2.7.8.27) siirtävät fosfatidyylikoliinilta fosfokoliinin keramidille, jolloin muodostuu diglyseridi ja sfingomyeliini. SMS1:iä ja SMS2:ia ilmenee trans-Golgin kalvolla Golgin laitteen sisäpuolella. SMS2:ia ilmenee myös solukalvoilla soluliman puolella.^[27]

Ihmisillä koliini hapettuu maksan mitokondrioissa peruuttamattomasti koliinioksidaasin (EC 1.1.3.17) avulla glysiinibetaiinialdehydiksi. Tämä hapettuu mitokondrioissa ja soluliman betaiini-aldehydidehydrogenaasilla (EC 1.2.1.8) trimetyyliglysiiniksi, jota sanotaan myös betaiiniksi. Tällä on eri toimintoja eliöissä (katso kohta toiminta eliöissä).^[5]

Koliinin eritys virtsaan on vähäistä jopa 2–8 g koliiniannoksin. Koliini erittyy virtsaan eri kuljetinproteiinien avulla (katso kuljetus). Taas trimetyyliglysiini muuntuu maksan ja munuaisten metylaatioreaktioissa dimetyyliglysiiniksi. Tetrahydrofolaatti vastaanottaa tämän metyylin ja muodostuu sarkosiini, joka poistuu virtsassa tai demetyloituu glysiiniksi.^[5]

Satoja koliinin toimintaa estäviä antagonisteja ja entsyymiestäjiä on kehitetty tutkimuskäyttöön. Ensimmäisiä tutkimuksissa käytetyistä aineista on isobutanoliamiini, joka alentaa koliinisynteesiä ja hapettumista trimetyyliglysiiniksi. Se aiheuttaa jyrsijöillä koliinipuutoksesta johtuvaa rasvamaksaa. Dietanoliamiini on koliinipuutosta aiheuttava ympäristösaaste. Muita tutkimusaineita ovat muun muassa koliinin kuljetusta pääosin aivoihin estävä N-sykloheksylikoliini ja koliinin kuljetusta laajemmin kehossa estävä hemikolinium-3, joka estää heikosti myös koliinikinaaseita (EC 2.7.1.32). Pelkästään koliinikinaaseita estäviä aineita on myös kehitetty. On myös yksinomaan timetyyliglysiinin tuottoa estäviä aineita, kuten karboksibutyylihomokysteiini, joka estää betaiini-homokysteiinimetyylitransferaasia (EC 2.1.1.5).^[2]

Dementian kolinergisen hypoteesin tarkasteluun on myös kehitetty asetyylikoliinin tuottoon ja kuljetukseen vaikuttavia tutkimusaineita. Hypoteesin pohjalta on myös tehty koliiniantagonisteihin liittymättömiä asetyylikoliiniesteraasiin vaikuttavia dementialääkkeitä, kuten donepetsiili. Trietyylikoliini, homokoliini ja monet muut koliinin N-etyylijohdannaiset ovat asetyylikoliinin tapaan välittäjäaineina toimivia estäjiä (eng. false neurotransmitter). On kehitetty myös koliiniasetyylitransferaasin estäjiä.^[2]

1849 Adolph Strecker (1822–1871) eristi koliinia sian sappinesteestä kiehuttamalla sappea suolahapossa.^[28][29][30] Ainetta oli vähän ja se oli epäpuhdasta: sen joukossa oli rikkiä.^[31] 1852 L. Babo ja M. Hirschbrunn eristivät koliinia keltasinapin siemenistä nimeten sen sinkaliiniksi.^[29] Vuonna 1862 Strecker toimi Tübingenin yliopistossa professorina. Hän toisti tällöin kokeensa härän ja sian sapella. Strecker nimesi aineen nyt koliiniksi kreikan kielen chole, "sappi", mukaan. Hän sai kokeessaan ainetta puhtaampana ja aiempaa runsaammin. Samassa tutkimuksessa hän esitti, että aine on ammoniumemäs, jonka kemiallinen kaava on C₅H₁₃NO.^[31][30] Kaava on väärä, mutta sattuu olemaan sama kuin neuriinilla.

Vuonna 1865 Oscar Liebreich (1839–1908) eristi ja nimesi "neuriinin" eläimen aivoista.^[32][30] 1866 Adolf von Baeyer selvitti tämän "neuriinin" rakennekaavan ja samalla asetyylikoliinin rakenteen.^[33][29] Kuitenkin 1867 W. Dybkowsky osoitti, että Liebreichin "neuriini" on sama aine, jonka Strecker oli jo aiemmin eristänyt. Bayer siis selvitti ensimmäisenä koliinin rakenteen.^[34][29] "Neuriini" nimettiin koliiniksi ja toinen, jo 1858 syntetisoitu vinyyliyhdiste, nimettiin neuriiniksi.^[30] 1867 A. Claus ja C. Keesé osoittivat sinkaliinin ja koliinin olevan sama aine.^[35][29]

Vuonna 1850 Pariisissa apteekkari Theodore Gobley (1811–1876) eristi karppikalojen aivoista ja mädistä aineen, jonka hän nimesi lesitiiniksi kreikan kielen sanan lekithos, "munan keltuainen", mukaan. Hän tunnisti että lesitiinissä on fosforia.^[30] 1874 Gobley selvitti lesitiinien yleisrakenteen: ne paljastuivat koliinia sisältäviksi fosfatidyylikoliineiksi.^[36][37] Tämän jälkeen fosfatidyylikoliinin esiintymisen laajuus ja merkitys luonnossa selvisi monien vuosikymmenten aikana useissa eri tutkimuksissa.

Vuonna 1867 Adolf von Baeyer selvitti sekä koliinin että asetyylikoliinin rakenteen. Asetyylikoliinia hän kutsui tutkimuksessaan asetyylineuriiniksi.^[33][38] Asetyylikoliinin biologiset vaikutukset kuitenkin huomattiin vasta 1906, kun Reid Hunt (1870–1948) ja René de M. Taveau havaitsivat sen laskevan verenpainetta hyvin pienin annoksin.^[39][38][40] Muun muassa Henry Dale teki aineella jatkotutkimuksia ja havaitsi vuonna 1914, että se laskee koe-eläiminä käytettyjen kissojen verenpainetta poikkeuksellisen tehokkaasti – jopa yhden nanogramman ihonalaispistoksin.^[41][38] Tuolloin ei silti vielä tunnettu välittäjäaineen käsitettä.^[30]

Vuonna 1921 Grazin yliopiston professori Otto Loewi havaitsi kiertäjähermojen (latinaksi nervus vagus) erittävän muun muassa sydänlihasta stimuloivaa ainetta. Tätä hän kutsui saksankielisellä nimellä vagusstoff, "vagus-aine". Hän koetti selvittää onko aine asetyylikoliini mutta ei saanut tästä varmuutta. Hän kuitenkin tunnisti, että se on jokin koliinijohdannainen.^[42][43] Vuonna 1926 Loewi ja E. Navratil totesivat, että aine on mitä ilmeisimmin asetyylikoliini, sillä vagusstoff ja synteettinen asetyylikoliini menettivät samalla tapaa toimintonsa, kun niitä pidettiin kudosuutteissa, joissa oli luontaisesti asetyylikoliinia hajottavia entsyymeitä eli koliiniesteraaseja.^[44][43] Laajalti hyväksyttiin päätelmä siitä, että asetyylikoliini toimii hermoston luontaisena välittäjäaineena. Monet muut tutkimukset varmensivat asetyylikoliinin toiminnan välittäjäaineena ja selvensivät sen merkitystä eliöissä.^[43]

Vuonna 1922 Charles Best (1899–1978) ja hänen kollegansa löysivät insuliinin, kun he tutkivat koiria joilta oli poistettu haima, jotta niille kehittyisi diabetes. Joillekin koirista kehittyi haimanpoiston sivuvaikutuksena rasvamaksa. Best ja kollegat havaitsivat eri kokeissa 1930-luvun alussa, että kun lesitiinejä annettiin diabetestä sairastaville koirille, niille ei kehittynyt rasvamaksaa.^[30] 1932 Best, J. M. Hershey ja M. Elinor Huntsman todistivat, että yksinomaan koliini on lesitiinien rasvoittumista estävä yhdiste.^[45] Muissa tutkimuksissa todettiin, että koliini on tärkeä ravintoaine muillekin eläimille – ennen 1990-lukua sitä ei kuitenkaan laajalti pidetty ihmisille tarpeellisena. Koliinin puutosta ei havaittu muuten terveillä ihmisillä.^[30] Lisäksi 1960 Jon Bremer ja David Greenberg osoittivat San Franciscossa Kalifornian yliopistossa, että ihmiset ja muut eläimet voivat tuottaa koliinia PEMT-reitin kautta (katso kohta biosynteesi).^[46][30] Esimerkiksi Institute of Medicine julkisti ensimmäiset koliinisuosituksensa vasta 1998.^[47][30]

• USDA: ruokien koliinipitoisuuksia
• Linus Pauling Institute: Choline
• PubChem: Choline
• DrugBank: Choline
• KEGG: Choline