Naasnud kodumaale, asus ta esialgu teadurina tööle Johns Hopkinsi Ülikooli. 1929. aastal võttis ta vastu keemia kaasprofessori ametikoha Columbia Ülikoolis New Yorgis. 1934. aastal edutati ta professoriks.[1] Pärast sõda töötas ta keemiaprofessorina Chicago Ülikooli tuumauuringute instituudis, kus sai 1952. aastal Martin A. Ryersoni professoriks.[1]
Urey oli 1960. aastal asutatud California Ülikooli San Diegos professor (Professor of Chemistry-at-Large) ja keemiateaduskonna loojaid.
Urey põhilised uurimisvaldkonnad olid füüsikaline keemia ja tuumakeemia[2]. Suurt huvi ilmutas ta kosmoseteaduste vastu. 1960. aastatel oli ta NASA konsultant ja kui Apollo 11 tõi 1969. aastal Kuult kaasa kivimiproovid, uuris ta neid laboratoorselt[3].
Nobeli auhinna sai ta raske vesiniku (deuteeriumi) avastamise eest[4]. Aastatel 1941–1945 võttis ta osa Manhattani projektist, kus ta tegeles isotoopide lahutamise ja uraani rikastamise küsimustega. Pärast sõda loobus ta isotoopide uurimisest ja hakkas tegelema kosmokeemia valdkonnaga.
Ta on kosmokeemia rajajaid ja termini "kosmokeemia" kasutuselevõtja. Tema tööd hapnik-18 alal juhtisid ta uurimusteni keemiliste elementide levimise kohta Maal ja tähtedel. 1952. aastal ilmus tal varasemaid uurimusi kokkuvõttev töö "The Planets: Their Origin and Development".