Μεμαντίνη

Η μεμαντίνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής νόσου Αλτσχάιμερ, ειδικά για άτομα που έχουν δυσανεξία ή έχουν αντένδειξη στους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης.^[7][8] Σύμφωνα με μια οδηγία, η μεμαντίνη ή ένας αναστολέας ακετυλοχολινεστεράσης πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε άτομα που βρίσκονται στο πρώιμο έως το μέσο στάδιο της άνοιας.^[9]

Η μεμαντίνη έχει συσχετιστεί με μέτρια βελτίωση,^[10] με μικρές θετικές επιπτώσεις στη νόηση, τη διάθεση, τη συμπεριφορά και την ικανότητα άσκησης καθημερινών δραστηριοτήτων σε μέτρια έως σοβαρή νόσο του Αλτσχάιμερ.^[11][12] Δεν φαίνεται να υπάρχει όφελος σε ήπια ασθένεια.^[13]

Η μεμαντίνη όταν προστέθηκε στη ντονεπεζίλη σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή άνοια οδήγησε σε «περιορισμένες βελτιώσεις» σε μια ανασκόπηση του 2017.^[14] Το Εθνικό Ινστιτούτο Κλινικής Αριστείας του Ηνωμένου Βασιλείου (NICE) εξέδωσε οδηγίες το 2018, συνιστώντας να εξεταστεί ο συνδυασμός μεμαντίνης με ντονεπεζίλη σε άτομα με μέτρια έως σοβαρή άνοια.^[15] Οι επιπτώσεις στον αυτισμό είναι ασαφείς.^[16][17] Πρόσφατες αναφορές επιστημονικών περιοδικών αφήνουν υποσχέσεις για τη σοβαρή ψυχαναγκαστική διαταραχή.

Η μεμαντίνη είναι, γενικά, καλά ανεκτή.^[10] Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥1% των ατόμων) περιλαμβάνουν σύγχυση, ζάλη, υπνηλία, κεφαλαλγία, αϋπνία, διέγερση και / ή παραισθήσεις. Οι λιγότερο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν έμετο, άγχος, υπερτονία, κυστίτιδα και αυξημένη λίμπιντο.^[10][18]

Όπως πολλοί άλλοι ανταγωνιστές του NMDA, η μεμαντίνη συμπεριφέρεται ως διαχωριστικό αναισθητικό σε υπερθεραπευτικές δόσεις.^[19] Παρά τις μεμονωμένες αναφορές, η ψυχαγωγική χρήση του μεμαντίνης είναι σπάνια λόγω της μακράς διάρκειας και της περιορισμένης διαθεσιμότητας του φαρμάκου. Επίσης, η μεμαντίνη φαίνεται να στερείται επιδράσεων όπως ευφορία ή ψευδαισθήσεις.^[20]

Η μεμαντίνη φαίνεται να είναι γενικά καλά ανεκτή από παιδιά με διαταραχή του φάσματος του αυτισμού.^[21]

Μια δυσλειτουργία της γλουταμινεργικής νευροδιαβίβασης, που εκδηλώνεται ως νευρωνική διεγερτική τοξικότητα, θεωρείται ότι εμπλέκεται στην αιτιολογία της νόσου Αλτσχάιμερ. Η στόχευση του γλουταμινεργικού συστήματος, ειδικά των υποδοχέων NMDA, προσφέρει μια νέα προσέγγιση στη θεραπεία ενόψει της περιορισμένης αποτελεσματικότητας των υπαρχόντων φαρμάκων που στοχεύουν στο χολινεργικό σύστημα.^[22]

Η μεμαντίνη είναι ένας χαμηλής συγγένειας εξαρτώμενο από την τάση μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής στους γλουταμινεργικούς υποδοχείς NMDA.^[23][24] Δεσμευόμενη στον υποδοχέα NMDA με υψηλότερη συγγένεια από τα ιόντα Mg2 ⁺, η μεμαντίνη είναι ικανή να αναστέλλει την παρατεταμένη εισροή ιόντων Ca2 ⁺, ιδιαίτερα από εξωσυναπτικούς υποδοχείς, οι οποίοι αποτελούν τη βάση της νευρωνικής διεγερτικής τοξικότητας. Η χαμηλή συγγένεια, η μη ανταγωνιστική φύση και η γρήγορη κινητική της μεμαντίνης στο επίπεδο του καναλιού υποδοχέα NMDA, ωστόσο, διατηρεί τη λειτουργία του υποδοχέα στις συνάψεις, καθώς μπορεί ακόμα να ενεργοποιηθεί με φυσιολογική απελευθέρωση γλουταμικού μετά την αποπόλωση του μετασυναπτικού νευρώνα.^[25][26][27] Η αλληλεπίδραση της μεμαντίνης με τους υποδοχείς NMDA παίζει σημαντικό ρόλο στη συμπτωματική βελτίωση που παράγει το φάρμακο στη νόσο Αλτχάιμερ. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμη στοιχεία ότι η ικανότητα της μεμαντίνης να προστατεύει έναντι της διεγερτικής τοξικότητας που προκαλείται από τον υποδοχέα NMDA έχει αποτέλεσμα τροποποίησης της νόσου στο Αλτσχάιμερ, αν και αυτό έχει προταθεί σε ζωικά μοντέλα.

Η μεμαντίνη δρα ως μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής στον 5-ΗΤ₃ υποδοχέα, με ισχύ παρόμοια με εκείνη για τον υποδοχέα NMDA.^[28] Πολλοί ανταγωνιστές 5-HT₃ λειτουργούν ως αντιεμετικά, ωστόσο η κλινική σημασία αυτής της σεροτονινεργικής δραστηριότητας στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ είναι άγνωστη.

Η μεμαντίνη δρα ως μη ανταγωνιστικός ανταγωνιστής σε διαφορετικούς νευρωνικούς νικοτινικούς υποδοχείς ακετυλοχολίνης (nAChRs) με ισχύ πιθανώς παρόμοια με τους υποδοχείς NMDA και 5-HT3, αλλά αυτό είναι δύσκολο να εξακριβωθεί με ακρίβεια λόγω της ταχείας απευαισθητοποίησης των αποκρίσεων nAChR σε αυτά τα πειράματα. Μπορεί να σημειωθεί ότι η μεμαντίνη είναι ανταγωνιστής στο Άλφα-7 nAChR, ο οποίος μπορεί να συμβάλει στην αρχική επιδείνωση της γνωστικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της πρώιμης θεραπείας με μεμαντίνη. Ο Άλφα-7 nAChR ρυθμίζεται γρήγορα σε ανταπόκριση στον ανταγωνισμό, ο οποίος θα μπορούσε να εξηγήσει τις γνωστικές επιδράσεις της χρόνιας θεραπείας με μεμαντίνη.^[29][30] Έχει αποδειχθεί ότι ο αριθμός των νικοτινικών υποδοχέων στον εγκέφαλο μειώνεται στη νόσο του Αλτσχάιμερ, ακόμη και απουσία γενικής μείωσης του αριθμού των νευρώνων, και οι αγωνιστές νικοτινικών υποδοχέων θεωρούνται ενδιαφέροντες στόχοι για φάρμακα κατά του Αλτσχάιμερ.^[31]

Η μεμαντίνη δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα ντοπαμίνης D₂ με ίση ή ελαφρώς μεγαλύτερη συγγένεια από ό, τι προς τους υποδοχείς NMDA.^[32]

Δρα ως αγωνιστής στον υποδοχέα σ1 με χαμηλή K_i 2,6 μM (2600 nΜ).^[33] Οι συνέπειες αυτής της δραστηριότητας είναι ασαφείς (καθώς ο ρόλος των υποδοχέων σίγμα γενικά δεν είναι ακόμη καλά κατανοητός). Λόγω της χαμηλής συγγένειας οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της μεμαντίνης είναι πιθανότατα πολύ χαμηλές για να έχουν οποιοδήποτε σιγμανεργικό αποτέλεσμα καθώς μια τυπική θεραπευτική δόση είναι 20 mg, ωστόσο οι υπερβολικές δόσεις μεμαντίνης που λαμβάνονται για ψυχαγωγικούς σκοπούς, που είναι πολλές φορές μεγαλύτερες από τις συνταγογραφούμενες δόσεις, μπορεί πράγματι να ενεργοποιήσουν αυτόν τον υποδοχέα.^[34]

Η μεμαντίνη συντέθηκε για πρώτη φορά και κατοχυρώθηκε με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας από την Eli Lilly and Company το 1968 ως αντιδιαβητικός παράγοντας, αλλά ήταν αναποτελεσματική στη μείωση του σακχάρου στο αίμα. Αργότερα ανακαλύφθηκε ότι είχε δραστηριότητα στο κεντρικό νευρικό σύστημα και αναπτύχθηκε από τον Merz για την άνοια στη Γερμανία. Η δραστηριότητα στον NMDA ανακαλύφθηκε μετά την έναρξη των δοκιμών. Η μεμαντίνη κυκλοφόρησε για πρώτη φορά στη Γερμανία για άνοια το 1989 με το όνομα Axura.^[35]

Μια προκλινική μελέτη σε πιθήκους έδειξε ότι η μεμαντίνη ήταν ικανή να προκαλέσει δηλητηρίαση που μοιάζει αυτή της φαινκυκλιδίνης.^[36] Λόγω της πολύ μεγάλης βιολογικής ημιζωής του, η μεμαντίνη θεωρήθηκε προηγουμένως ότι δεν ήταν ναρκωτικό κατάχρησης, αν και έχουν περιγραφεί μερικές περιπτώσεις σποραδικής ψυχαγωγικής χρήσης.^[37]

Μια μελέτη που εξέτασε την αυτοαναφερόμενη κατάχρηση της μεμαντίνης στο κοινωνικό δίκτυο reddit έδειξε ότι το φάρμακο χρησιμοποιήθηκε ως ψυχαγωγικό φάρμακο και ως νοοτροπικό, αλλά επίσης ότι χρησιμοποιήθηκε σε διάφορες ασθένειες ως αυτοθεραπεία χωρίς ισχυρή επιστημονική βάση.^[38]