Μεθοτρεξάτη
Η μεθοτρεξάτη (MTX), είναι γνωστή και ως αμεθοπτερίνη και δεν θα πρέπει να συγχέεται με την αμινοπτερίνη.
| Ονομασία IUPAC | |
|---|---|
(2S)-2-[(4-{[(4-amino-2-imino-2,3-dihydropteridin-6-yl)methyl](methyl)amino}phenyl)formamido]pentanedioic acid | |
| Κλινικά δεδομένα | |
| Εμπορικές ονομασίες | Trexall, Rheumatrex, Otrexup, Metoject, Nordimet, Rasuvo, Reditrex, Xatmep |
| MedlinePlus | a682019 |
| Οδοί χορήγησης | Από το στόμα (PO), Ενδοφλέβια (IV), Ενδομυϊκά (IM) |
| Φαρμακοκινητική | |
| Βιοδιαθεσιμότητα | 60% στις χαμηλές δόσεις, λιγότερο σε υψηλότερες δόσεις |
| Μεταβολισμός | Ήπαρ |
| Βιολογικός χρόνος ημιζωής | 3-10 ώρες (για τις χαμηλές δόσεις), 8-15 ώρες (για τις υψηλές δόσεις) |
| Απέκκριση | Νεφροί (80-100%) |
| Κωδικοί | |
| Αριθμός CAS | 59-05-2 |
| PubChem | CID 126941 |
| IUPHAR/BPS | 4815 |
| DrugBank | DB00563 |
| UNII | YL5FZ2Y5U1 |
| KEGG | D00142 |
| ChEBI | CHEBI:44185 |
| Χημικά στοιχεία | |
| Χημικός τύπος | C20H22N8O5 |
| Μοριακή μάζα | 454.447 g·mol−1 |
CN(CC1=CN=C2N=C(N)N=C(N)C2=N1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O | |
InChI=InChI=1S/C20H22N8O5/c1-28(9-11-8-23-17-15(24-11)16(21)26-20(22)27-17)12-4-2-10(3-5-12)18(31)25-13(19(32)33)6-7-14(29)30/h2-5,8,13H,6-7,9H2,1H3,(H,25,31)(H,29,30)(H,32,33)(H4,21,22,23,26,27)/t13-/m0/s1 Key:FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N | |
Η μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ) είναι παράγοντας χημειοθεραπείας και κατασταλτικό του ανοσοποιητικού συστήματος.[1] Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του καρκίνου, των αυτοάνοσων παθήσεων, της έκτοπης εγκυμοσύνης και για ιατρικές αμβλώσεις.[1] Οι τύποι καρκίνων έναντι των οποίων χρησιμοποιείται περιλαμβάνουν τους καρκίνο του μαστού, λευχαιμία, καρκίνο του πνεύμονα, λέμφωμα, τροφοβλαστική νόσο κύησης και οστεοσάρκωμα.[1] Οι τύποι αυτοάνοσων ασθενειών που χρησιμοποιείται περιλαμβάνουν τις ψωρίαση, ρευματοειδή αρθρίτιδα και νόσο του Crohn.[1] Μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση.[1]
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, αίσθημα κόπωσης, πυρετό, αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης, χαμηλό αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων και βλάβη του στοματικού βλεννογόνου.[1] Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να περιλαμβάνουν ηπατική νόσο, πνευμονική νόσο, λέμφωμα και σοβαρά δερματικά εξανθήματα.[1] Τα άτομα σε μακροχρόνια θεραπεία θα πρέπει να ελέγχονται τακτικά για ανεπιθύμητες ενέργειες.[1] Δεν είναι ασφαλές κατά τη διάρκεια του θηλασμού.[1] Σε άτομα με νεφρικά προβλήματα, ενδέχεται να χρειαστούν χαμηλότερες δόσεις.[1] Δρα εμποδίζοντας τη χρήση φυλλικού οξέος από τον οργανισμό.[1]
Η μεθοτρεξάτη παρασκευάστηκε το 1947, και αρχικά τέθηκε σε ιατρική χρήση για τη θεραπεία του καρκίνου, καθώς ήταν λιγότερο τοξική από τις τότε τρέχουσες θεραπείες.[2] Το 1956 παρείχε τις πρώτες θεραπείες μεταστατικού καρκίνου.[3] Είναι στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας, ο οποίος περιλαμβάνει τα ασφαλέστερα και πιο αποτελεσματικά φάρμακα που χρειάζονται σε ένα σύστημα υγείας.[4] Η μεθοτρεξάτη διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.[1] Το χονδρικό κόστος από το 2014 στον αναπτυσσόμενο κόσμο κυμαίνεται μεταξύ 0,06 $ και 0,36 $ ημερησίως για τη μορφή που λαμβάνεται από το στόμα.[5] Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ένας τυπικός μήνας θεραπείας κοστίζει 25 έως 50 $.[6] Το 2017, ήταν η 117η πιο συχνά συνταγογραφούμενη φαρμακευτική αγωγή στις Ηνωμένες Πολιτείες, με περισσότερες από έξι εκατομμύρια συνταγές.[7][8]
Ιατρικές χρήσεις
Χημειοθεραπεία
Η μεθοτρεξάτη αναπτύχθηκε αρχικά και συνεχίζει να χρησιμοποιείται για χημειοθεραπεία, είτε μόνη της είτε σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες. Είναι αποτελεσματικό για τη θεραπεία ορισμένων καρκίνων, όπως μαστού, κεφαλής και λαιμού, λευχαιμίας, λεμφώματος, πνεύμονα, οστεοσαρκωμάτος, ουροδόχου κύστης και τροφοβλαστικών νεοπλασμάτων.[1]
Αυτοάνοσες διαταραχές
Χρησιμοποιείται ως θεραπεία τροποποίησης της νόσου για ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες, όπως οι ρευματοειδής αρθρίτιδα, νεανική δερματομυοσίτιδα, ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, σαρκοείδωση, νόσος του Crohn,[9] έκζεμα και πολλές μορφές αγγειίτιδας.[10][11] Αν και αρχικά σχεδιάστηκε ως φάρμακο χημειοθεραπείας (σε υψηλές δόσεις), σε χαμηλές δόσεις, η μεθοτρεξάτη είναι ένα γενικά ασφαλές και καλά ανεκτό φάρμακο στη θεραπεία ορισμένων αυτοάνοσων ασθενειών. Λόγω της αποτελεσματικότητάς του, η μεθοτρεξάτη χαμηλής δόσης είναι θεραπεία πρώτης γραμμής για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Οι εβδομαδιαίες δόσεις είναι ωφέλιμες για θεραπεία διάρκειας 12 έως 52 εβδομάδων, αν και τα ποσοστά διακοπής είναι υψηλά και φτάνουν το 16% λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών.[12] Αν και η μεθοτρεξάτη για αυτοάνοσες ασθένειες λαμβάνεται σε χαμηλότερες δόσεις από ό,τι για τον καρκίνο, οι ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η τριχόπτωση, η ναυτία, οι πονοκέφαλοι και η μελάγχρωση του δέρματος εξακολουθούν να είναι συχνές.[10][13][14] Η χρήση χαμηλών δόσεων μεθοτρεξάτης μαζί με ΜΣΑΦ όπως η ασπιρίνη ή τα αναλγητικά, όπως η παρακεταμόλη, είναι σχετικά ασφαλής σε άτομα που υποβάλλονται σε θεραπεία για ρευματοειδή αρθρίτιδα, εάν γίνει επαρκής παρακολούθηση.[15]
Δεν ανταποκρίνονται θετικά όλοι οι ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα στη θεραπεία με μεθοτρεξάτη, αλλά πολλές μελέτες έδειξαν ότι η πλειοψηφία των ατόμων που έλαβαν μεθοτρεξάτη για έως και ένα έτος είχαν λιγότερο πόνο, ήταν πιο λειτουργικά, είχαν λιγότερες πρησμένες και ευαίσθητες αρθρώσεις και είχαν λιγότερη δραστηριότητα της νόσου συνολικά όπως ανέφεραν οι ίδιοι και οι γιατροί τους. Οι ακτίνες Χ έδειξαν επίσης ότι η πρόοδος της νόσου επιβραδύνθηκε ή σταμάτησε σε πολλούς ανθρώπους που έλαβαν μεθοτρεξάτη, με την πρόοδο να σταματά εντελώς στο περίπου 30% των ατόμων που λαμβάνουν το φάρμακο.[16] Τα άτομα με ρευματοειδή αρθρίτιδα που έλαβαν μεθοτρεξάτη βρέθηκε να έχουν χαμηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων, όπως έμφραγμα του μυοκαρδίου (καρδιακές προσβολές) και εγκεφαλικά επεισόδια.[17]
Η χρήση μεθοτρεξάτης σε συνδυασμό με αντι-TNF παράγοντες έχει αποδειχθεί αποτελεσματική για τη θεραπεία της ελκώδους κολίτιδας.[18]
Η μεθοτρεξάτη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί στη σκλήρυνση κατά πλάκας.[1]
Περιστασιακά χρησιμοποιείται και στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, με ενδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν αυτήν τη χρήση.
Στην εγκυμοσύνη
Η μεθοτρεξάτη είναι μια αμβλωτική ουσία και χρησιμοποιείται συνήθως για τον τερματισμό της εγκυμοσύνης κατά τα πρώτα στάδια, γενικά σε συνδυασμό με μισοπροστόλη. Χρησιμοποιείται επίσης για τη θεραπεία έκτοπων κυήσεων, υπό την προϋπόθεση ότι η σάλπιγγα δεν έχει σπάσει.[1][19] Η μεθοτρεξάτη με αραίωση και διόρθωση χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της μύλης κύησης.
Χορήγηση
Η μεθοτρεξάτη μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση (ενδομυϊκή, ενδοφλέβια, υποδόρια ή ενδορραχιαία).[1] Οι δόσεις λαμβάνονται συνήθως εβδομαδιαίως, όχι καθημερινά, για τον περιορισμό της τοξικότητας.[1] Συνιστάται η τακτική παρακολούθηση με γενική αίματος, εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας και της κρεατινίνης.[1] Συνιστάται η μέτρηση της κρεατινίνης τουλάχιστον κάθε δύο μήνες.[1]
Παρενέργειες
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν: ηπατοτοξικότητα (βλάβη στο ήπαρ), ελκώδη στοματίτιδα, λευκοπενία και, επομένως, προδιάθεση για λοίμωξη, ναυτία, κοιλιακό άλγος, κόπωση, πυρετό, ζάλη, οξεία πνευμονίτιδα, σπάνια πνευμονική ίνωση και νεφρική ανεπάρκεια.[1][10] Η μεθοτρεξάτη είναι τερατογόνος και επομένως δεν συνιστάται ούτε στον υποψήφιο πατέρα να το πάρει πριν ή στη μητέρα να το πάρει πριν ή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (κατηγορία εγκυμοσύνης X) και για μια περίοδο μετά τη γέννηση.[20]
Έχουν αναφερθεί αντιδράσεις του κεντρικού νευρικού συστήματος στη μεθοτρεξάτη, ειδικά όταν χορηγούνται μέσω της ενδορραχιαίας οδού (απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό), οι οποίες περιλαμβάνουν μυελοπάθειες και λευκοεγκεφαλοπάθειες. Έχει μια ποικιλία δερματικών παρενεργειών, ιδιαίτερα όταν χορηγείται σε υψηλές δόσεις.[21]
Μια άλλη ελάχιστα κατανοητή αλλά σοβαρή πιθανή ανεπιθύμητη ενέργεια της μεθοτρεξάτης είναι η νευρολογική βλάβη και η απώλεια μνήμης. Η νευροτοξικότητα μπορεί να προκύψει από το φάρμακο που διασχίζει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και βλάπτει τους νευρώνες στον εγκεφαλικό φλοιό.[22]
Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα
Οι πενικιλίνες μπορεί να μειώσουν την αποβολή της μεθοτρεξάτης, αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο τοξικότητας.[1] Παρόλο που μπορούν να χρησιμοποιηθούν μαζί, συνιστάται αυξημένη παρακολούθηση.[1] Οι αμινογλυκοσίδες, η νεομυκίνη και η παρομομυκίνη, έχουν βρεθεί ότι μειώνουν την απορρόφηση της μεθοτρεξάτης από το γαστρεντερικό (GI).[23] Το προβενεσίδη αναστέλλει την απέκκριση μεθοτρεξάτης, η οποία αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας μεθοτρεξάτης.[23] Ομοίως, τα ρετινοειδή και η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι αλληλεπιδρούν με τη μεθοτρεξάτη για την παραγωγή πρόσθετης ηπατοτοξικότητας και αιματοτοξικότητας, αντίστοιχα.[23] Άλλα ανοσοκατασταλτικά όπως η κυκλοσπορίνη μπορεί να ενισχύσουν τις αιματολογικές επιδράσεις της μεθοτρεξάτης, εξ ου και πιθανώς οδηγούν σε τοξικότητα.[23] Διαπιστώθηκε επίσης ότι τα ΜΣΑΦ αλληλεπιδρούν θανάσιμα με τη μεθοτρεξάτη σε πολλές αναφορές περιπτώσεων.[23] Έχει επίσης τεκμηριωθεί το πρωτοξείδιο του αζώτου που ενισχύει την αιματολογική τοξικότητα της μεθοτρεξάτης.[23] Οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων όπως η ομεπραζόλη και το αντισπασμωδικό βαλπροϊκό οξύ βρέθηκαν να αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της μεθοτρεξάτης στο πλάσμα, όπως και νεφροτοξικοί παράγοντες όπως η σισπλατίνη.[23]
Μηχανισμός δράσης
Η μεθοτρεξάτη είναι ένας αντιμεταβολίτης του τύπου αντιφολικού. Πιστεύεται ότι επηρεάζει τον καρκίνο και τη ρευματοειδή αρθρίτιδα από δύο διαφορετικές οδούς. Για τον καρκίνο, η μεθοτρεξάτη αναστέλλει ανταγωνιστικά τη διυδροφυλλική αναγωγάση (DHFR), ένα ένζυμο που συμμετέχει στη σύνθεση τετραϋδροφυλλικών οξέων.[24][25] Η συγγένεια της μεθοτρεξάτης για το DHFR είναι περίπου 1000 φορές μεγαλύτερη από αυτή του φυλλικού οξέος. Το DHFR καταλύει τη μετατροπή του διϋδροφυλλικού στο ενεργό τετραϋδροφυλλικό.[24] Το φυλλικό οξύ απαιτείται για τη de novo σύνθεση του νουκλεοτιδίου θυμιδίνη, που απαιτείται για τη σύνθεση DNA.[24] Επίσης, το φυλλικό οξύ είναι απαραίτητο για τη βιοσύνθεση των βάσεων πουρίνης και πυριμιδίνης, επομένως η σύνθεση θα ανασταλεί. Η μεθοτρεξάτη, επομένως, αναστέλλει τη σύνθεση DNA, RNA, θυμιδυλικών και πρωτεϊνών.[24]
Για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η αναστολή του DHFR δεν θεωρείται ο κύριος μηχανισμός, αλλά μάλλον εμπλέκονται πολλαπλοί μηχανισμοί, συμπεριλαμβανομένης της αναστολής των ενζύμων που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της πουρίνης, που οδηγεί σε συσσώρευση αδενοσίνης, αναστολή της ενεργοποίησης των Τ κυττάρων και καταστολή της έκφρασης του μορίου ενδοκυτταρικής προσκόλλησης από Τ κύτταρα, επιλεκτική προς τα κάτω ρύθμιση των κυττάρων Β, αύξηση ευαισθησίας των CD95 ενεργοποιημένων Τ κυττάρων και αναστολή της δραστηριότητας της μεθυλτρανσφεράσης, που οδηγεί σε απενεργοποίηση της ενζυμικής δραστηριότητας που σχετίζεται με τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.[26][27] Ένας άλλος μηχανισμός δράσης είναι η αναστολή της δέσμευσης της ιντερλευκίνης 1-βήτα στον υποδοχέα της κυτταρικής επιφάνειας.[28]
Ιστορία
Το 1947, μια ομάδα ερευνητών με επικεφαλής τον Σίντεϊ Φάρμπερ έδειξε ότι η αμινοπτερίνη, ένα χημικό ανάλογο του φυλλικού οξέος που αναπτύχθηκε από τον Yellapragada Subbarao του Lederle, θα μπορούσε να προκαλέσει ύφεση σε παιδιά με οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Η ανάπτυξη αναλόγων φυλλικού οξέος είχε προκληθεί από την ανακάλυψη ότι η χορήγηση φυλλικού οξέος επιδείνωσε τη λευχαιμία και ότι μια δίαιτα ανεπαρκής σε φυλλικό οξύ θα μπορούσε, αντίθετα, να προκαλέσει βελτίωση. Ο μηχανισμός δράσης πίσω από αυτά τα αποτελέσματα ήταν ακόμα άγνωστος εκείνη την εποχή.[29] Από τα ανάλογα του φυλλικού οξέος ήταν σε εξέλιξη και μέχρι το 1950, η μεθοτρεξάτη (τότε γνωστή ως αμεθοπτερίνη) προτάθηκε ως θεραπεία για τη λευχαιμία.[30] Μελέτες σε ζώα που δημοσιεύθηκαν το 1956 έδειξαν ότι ο θεραπευτικός δείκτης της μεθοτρεξάτης ήταν καλύτερος από αυτόν της αμινοπτερίνης και έτσι η κλινική χρήση της αμινοπτερίνης εγκαταλείφθηκε υπέρ της μεθοτρεξάτης.
Το 1951, η Τζέιν Ράιτ επέδειξε τη χρήση μεθοτρεξάτης σε συμπαγείς όγκους, δείχνοντας ύφεση στον καρκίνο του μαστού.[31] Η ομάδα της Ράιτ ήταν η πρώτη που κατέδειξε τη χρήση του φαρμάκου σε συμπαγείς όγκους, σε αντίθεση με τις λευχαιμίες, οι οποίες είναι καρκίνος του αίματος. Ο Μιν Τσιου Λι και οι συνεργάτες του έδειξαν τότε πλήρη ύφεση σε γυναίκες με χοριοκαρκίνωμα και χοριοαδένωμα το 1956,[32] και το 1960 η Ράιτ προκάλεση ύφεση σε σπογγοειδή μυκητίαση.[33][34]
Έρευνα
Το 2018, μια φωτοενεργοποιημένη εκδοχή της μεθοτρεξάτης (φωτοτρεξάτη), αναπτύχθηκε και προτάθηκε να είναι χρήσιμη στην εντοπισμένη, ειδική για το στόχο χημειοθεραπεία της ψωρίαση και του καρκίνου.