Κιρκάδιος ρυθμός

Τον όρο κιρκάδιος δημιούργησε ο Φράντς Χάλμπεργκ τη δεκαετία του 1950.^[1] Ο όρος κιρκάδιος προέρχεται από την λατινική φράση «circa diem» που σημαίνει «περί τη (μια) ημέρα», «γύρω στη (μια) ημέρα».

Μια από τις πρωιμότερες περιγραφές ενός κιρκάδιου ρυθμού χρονολογείται στον 4ο αιώνα π.Χ., όταν ο Ανδροσθένης ο Θάσιος περιέγραψε τις ημερήσιες κινήσεις των φύλλων του ταμάρινδου.^[2] Η παρατήρηση ενός κιρκάδιου ρυθμού στους ανθρώπους αναφέρεται σε κινέζικα ιατρικά εγχειρίδια που χρονολογούνται περίπου στον 13ο αιώνα.^[3]

Η πρώτη καταγεγραμμένη παρατήρηση ενός ενδογενούς κιρκάδιου ρυθμού έγινε από τον Γάλλο επιστήμονα Jean-Jacques d'Ortous de Mairan το 1729. Παρατήρησε ότι τα 24ωρα μοτίβα στην κίνηση των φύλλων του φυτού μιμόζα εξακολουθούσαν να υπάρχουν, ακόμα κι όταν τα φυτά διατηρούνταν σε συνεχές σκοτάδι.^[4][5]

Το 1896, οι Patrick και Gilbert παρατήρησαν ότι κατά τη διάρκεια μιας παρατεινόμενης περιόδου στέρησης ύπνου η υπνηλία αυξάνεται και μειώνεται με περίοδο περίπου 24 ωρών.^[6] Το 1918, ο J.S. Szymanski έδειξε ότι τα ζώα είναι ικανά να διατηρούν τα 24ωρα μοτίβα δραστηριότητας, ακόμη και σε απουσία εξωγενών παραγόντων, όπως είναι το φως της ημέρας και οι αλλαγές της θερμοκρασίας.^[7] Στις αρχές του 20ού αιώνα, οι κιρκάδιοι ρυθμοί έγιναν αντιληπτοί από το γεγονός ότι οι μέλισσες τρέφονται ανά συγκεκριμένα χρονικά διαστήματα. Εκτεταμένα πειράματα έγιναν από τους Auguste Forel, Ingeborg Beling και Oskar Wahl για να καταλάβουν εάν αυτός ο ρυθμός ήταν ενδογενής. Στις αρχές της δεκαετίας του 1970 οι Ron Konopka και Seymour Benzer απομόνωσαν από τη μύγα δροσόφιλα το πρώτο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού.^[8] Όσον αφορά τα θηλαστικά το 1994 ο Joseph Takahashi απομόνωσε από ποντίκια το πρώτο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού.^[9][10]

Το 2017, ο Jeffrey Hall, ο Michael Rosbash και ο Michael Young τιμήθηκαν με το Νόμπελ Ιατρικής για τις ανακαλύψεις τους πάνω στους μοριακούς μηχανισμούς που ελέγχουν τους κιρκάδιους ρυθμούς.^[11]

Ένας βιολογικός ρυθμός για να καλείται κιρκάδιος πρέπει να ικανοποιεί τα παρακάτω 3 κριτήρια:^[12]

1. Ο ρυθμός έχει μια ενδογενή περίοδο που διαρκεί περίπου 24 ώρες. Ο ρυθμός συνεχίζει να υφίσταται και σε μόνιμες καταστάσεις (π.χ. μόνιμο σκοτάδι) με περίοδο περίπου 24 ωρών. Το κριτήριο αυτό είναι για να διακρίνει τους κιρκάδιους ρυθμούς από τις απλές αντιδράσεις σε εξωτερικά ερεθίσματα.
2. Ο ρυθμός «ευθυγραμμίζεται» με τα εξωτερικά ερεθίσματα. Ο ρυθμός μπορεί να ξαναρυθμιστεί από την έκθεση σε εξωτερικά ερεθίσματα (όπως είναι το φως και η θερμότητα). Ένα ταξίδι σε μέρος της γης με διαφορετική ζώνη ώρας δείχνει εμφανώς την ικανότητα του ανθρώπινου βιολογικού ρολογιού να προσαρμόζεται στην εκάστοτε τοπική ώρα. Είναι πολύ σύνηθες ένα άτομο να βιώσει το λεγόμενο jet lag, πριν επέλθει συγχρονισμός του κιρκάδιου ρολογιού του με την τοπική ώρα.
3. Ο ρυθμός παρουσιάζει θερμοκρασιακή αντιστάθμιση. Με άλλα λόγια, διατηρεί κιρκάδια περιοδικότητα μέσα σε ένα εύρος φυσιολογικών θερμοκρασιών. Πολλοί οργανισμοί διαβιούν σε ένα μεγάλο εύρος θερμοκρασιών, και οι διαφορές στη θερμική ενέργεια επηρεάζουν την κινητική όλων των μοριακών διεργασιών στα κύτταρά τους. Με σκοπό τη στενή παρακολούθηση του χρόνου, το κιρκάδιο ρολόι ενός οργανισμού πρέπει να διατηρεί μια περιοδικότητα περίπου 24 ωρών, παρά τις αλλαγές στην κινητική των μορίων. Αυτή η ιδιότητα ονομάζεται «θερμοκρασιακή αντιστάθμιση».

Πιστεύεται ότι οι φωτοευαίσθητες πρωτεΐνες και οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργήθηκαν στα πρώτα κύτταρα με σκοπό να προστατέψουν το αντιγραφόμενο DNA από την υπεριώδη ακτινοβολία κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Οι κιρκάδιοι ρυθμοί καθιστούν τους οργανισμούς ικανούς να προσμένουν και να προετοιμάζονται για τις επερχόμενες περιβαλλοντικές αλλαγές. Η ρυθμικότητα είναι σημαντική για τη ρύθμιση και τον συντονισμό των εσωτερικών μεταβολικών διεργασιών με το περιβάλλον.^[13]

Το απλούστερο γνωστό κιρκάδιο ρολόι είναι αυτό των κυανοβακτηρίων. ^[14]

Το ελαττωματικό ανθρώπινο γονίδιο του κιρκάδιου ρολογιού (που είναι ανάλογο με αυτό που βρέθηκε στη μύγα δροσόφιλα) προσδιορίστηκε ως η αιτία ενός συνδρόμου που προκαλεί διαταραχές ύπνου και ονομάζεται «οικογενές σύνδρομο προηγμένης φάσης ύπνου» (Familial Advanced Sleep Phase Syndrome ή FASPS).^[15] Υπάρχουν και άλλα γονίδια που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κιρκάδιου κύκλου, όμως δεν είναι ακόμη γνωστά.

Πλέον είναι γνωστό ότι το μοριακό κιρκάδιο ρολόι μπορεί να αφορά και ένα μόνο κύτταρο, είναι δηλαδή κυτταρική ιδιότητα.^{[16] [17]} Ταυτόχρονα, τα διάφορα κύτταρα ενός οργανισμού μπορούν να επικοινωνούν μεταξύ τους, δίνοντας έτσι ένα συγχρονισμένο αποτέλεσμα. Το αποτέλεσμα είναι η περιοδική απελευθέρωση διάφορων ορμονών.

Η κιρκάδια ρυθμικότητα είναι παρούσα στα μοτίβα ύπνου και σίτισης των ζώων, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου. Επίσης, υπάρχουν μοτίβα που αφορούν τη θερμοκρασία του πυρήνα του σώματος, την εγκεφαλική δραστηριότητα, την παραγωγή ορμονών, την κυτταρική αναγέννηση και άλλες βιολογικές λειτουργίες. Ακόμη, ο φωτοπεριοδισμός (η φυσιολογική αντίδραση των οργανισμών στη χρονική διάρκεια της μέρας ή της νύχτας) είναι ζωτικής σημασίας τόσο για τα ζώα όσο και για τα φυτά, και το κιρκάδιο σύστημα παίζει σημαντικό ρόλο στη μέτρηση και την ερμηνεία της διάρκειας της μέρας. Αν και όχι το μοναδικό, το πιο σημαντικό περιβαλλοντικό στοιχείο για τη ρύθμιση της φυσιολογίας και της συμπεριφοράς ανάλογα με την εποχή είναι η φωτοπερίοδος (η διάρκεια της ημέρας, η διάρκεια ύπαρξης ηλιακού φωτός).

Μεταλλάξεις ή διαγραφές των υπεύθυνων (για τη λειτουργία του κιρκάδιου κύκλου) γονιδίων σε ποντίκια έχουν δείξει τη σημασία του βιολογικού ρολογιού στην εξασφάλιση του κατάλληλου timing για τις κυτταρικές/μεταβολικές διεργασίες. Τα συγκεκριμένα ποντίκια εμφάνισαν υπερφαγία, παχυσαρκία και διαταραχή στον μεταβολισμό της γλυκόζης, που προδιαθέτει στην εμφάνιση διαβήτη.^{[19] [20]} Ωστόσο δεν είναι ξεκάθαρο εάν υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ του πολυμορφισμού των γονιδίων του κιρκάδιου ρολογιού και της προδιάθεσης για εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου. ^[21][22]

Ο κιρκάδιος ρυθμός είναι στενά συνδεδεμένος με τον κύκλο μέρα-νύχτα (ή φως-σκοτάδι). Ζώα, συμπεριλαμβανομένου και του ανθρώπου, τα οποία κρατιούνται σε απόλυτο σκοτάδι για μεγάλα χρονικά διαστήματα, τελικά αναπτύσσουν έναν free-running ρυθμό, έναν ρυθμό δηλαδή που δεν είναι προσαρμοσμένος ούτε στον 24ωρο κύκλο της φύσης ούτε σε κάποιον άλλο τεχνητό κύκλο. Ο κύκλος ύπνου αυτών των ζώων δεν εξαρτάται από το εάν η «ημέρα» τους είναι μικρότερη ή μεγαλύτερη από 24 ώρες.^[23] Εντελώς τυφλά θηλαστικά, που ζούνε κάτω από το έδαφος (όπως π.χ. ο τυφλοπόντικας), έχουν την ικανότητα να διατηρούν τον ενδογενή ρυθμό τους, παρά την απουσία εξωτερικών ερεθισμάτων. Αν και δεν έχουν όραση, διαθέτουν μάτια με φωτοϋποδοχείς (για την ανίχνευση του φωτός), ενώ περιοδικά βγαίνουν και στην επιφάνεια της γης.^[24]

Νορβηγοί επιστήμονες του Πανεπιστημίου του Tromsø έχουν αποδείξει ότι μερικά αρκτικά ζώα παρουσιάζουν κιρκάδιους ρυθμούς μόνο μέρες του έτους κατά τις οποίες υπάρχει ανατολή και δύση του ηλίου σε καθημερινή βάση. Σε μια μελέτη σχετιζόμενη με τους ταράνδους, που ζούνε στον 70ό βόρειο παράλληλο, αποδείχτηκε ότι παρουσιάζουν κιρκάδιους ρυθμούς το φθινόπωρο, τον χειμώνα και την άνοιξη, αλλά όχι το καλοκαίρι, ενώ οι τάρανδοι που ζούνε στον 78ο βόρειο παράλληλο παρουσιάζουν τέτοιους ρυθμούς μόνο το φθινόπωρο και την άνοιξη. Οι ερευνητές υποπτεύονται ότι και άλλα ζώα επίσης σταματούν να έχουν κιρκάδιους ρυθμούς υπό την επίδραση της συνεχούς ηλιοφάνειας το καλοκαίρι και της συνεχούς νύχτας το χειμώνα. ^[25]

Η πορεία που ακολουθεί η πεταλούδα μονάρχης κατά τη φθινοπωρινή της μετανάστευσή υπολογίζεται από μία «ηλιακή πυξίδα» στην κεραία της, η λειτουργία της οποίας βασίζεται σε κιρκάδιο ρολόι. ^[26][27]

Οι κιρκάδιοι ρυθμοί του φυτού το πληροφορούν για το τι εποχή είναι και για το πότε είναι η καλύτερη περίοδος να ανθίσει, ώστε να προσελκύσει τους επικονιαστές. Συμπεριφορές των φυτών που προδίδουν την ύπαρξη ρυθμών είναι η κίνηση των φύλλων, η ανάπτυξη, η βλάστηση, η ανταλλαγή αερίων διά των στομάτων, η φωτοσυνθετική δραστηριότητα, η απελευθέρωση αρωμάτων και πολλές άλλες.^[28] Οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργούνται ενδογενώς και είναι σχετικά σταθεροί εντός ενός εύρους περιβαλλοντικών θερμοκρασιών. Η πρόβλεψη των περιβαλλοντικών αλλαγών επιτρέπει τις κατάλληλες μεταβολές στη φυσιολογία του φυτού, προσδίδοντάς του έτσι ένα προσαρμοστικό πλεονέκτημα. Η καλύτερη κατανόηση των κιρκάδιων ρυθμών των φυτών προσφέρει μεγάλη βοήθεια στη γεωργία.^{[29][30][31][32]}

Το κύριο κιρκάδιο ρολόι στα θηλαστικά εντοπίζεται στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου. Καταστροφή του πυρήνα αυτού έχει σαν αποτέλεσμα την πλήρη απώλεια του φυσιολογικού κύκλου ύπνου-αφύπνισης. Ο υπερχιασματικός πυρήνας λαμβάνει πληροφορίες για τη φωτεινότητα του περιβάλλοντος από τα μάτια. Πιο συγκεκριμένα, ειδικά γαγγλιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδή, που περιέχουν τη φωτοχρωστική μελανοψίνη, παράγουν σήματα, τα οποία πορεύονται στην αμφιβληστροειδοϋποθαλαμική οδό και καταλήγουν στον υπερχιασματικό πυρήνα. Από εκεί η πληροφορία μεταβιβάζεται στην επίφυση, η οποία απαντά με την έκκριση της ορμόνης μελατονίνης.^[33][34]

Οι τρεις κλασικοί βιολογικοί δείκτες για τον έλεγχο του κιρκάδιου ρυθμού ενός θηλαστικού είναι:

• η έκκριση μελατονίνης από την επίφυση
• η θερμοκρασία του πυρήνα του σώματος
• τα επίπεδα της κορτιζόλης στο πλάσμα

Ο Nathaniel Kleitman το 1938 και οι Derk-Jan Dijk & Charles Czeisler τη δεκαετία του 90 πραγματοποίησαν πειράματα, στα οποία υποχρέωναν τους ανθρώπους σε κύκλους ύπνου-αφύπνισης των 28 ωρών. Όσον αφορά τις συνθήκες, υπήρχε συνεχής αμυδρός φωτισμός, ενώ απουσίαζε οτιδήποτε θα μπορούσε να προδώσει στοιχεία του εξωτερικού-φυσικού περιβάλλοντος για πάνω από ένα μήνα. Από τις μελέτες αυτές εξάχθηκαν πολλά χρήσιμα συμπεράσματα.^[35]

Μια σειρά μελετών έχει δείξει πως ο ύπνος μικρής διάρκειας κατά τη διάρκεια της ημέρας δεν έχει καμία επίδραση στους κιρκάδιους ρυθμούς, αλλά αντιθέτως μπορεί να αυξήσει την παραγωγικότητα και να μειώσει το άγχος.

Ο συγχρονισμός της ιατρικής θεραπευτικής αγωγής με το βιολογικό ρολόι του ασθενούς μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα και να μειώσει την τοξικότητα και τις ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου.^[36]

Είναι δυνατόν να προκύψουν προβλήματα υγείας από τη διαταραχή του κιρκάδιου ρυθμού. Επίσης, οι κιρκάδιοι ρυθμοί παίζουν ρόλο στο δικτυωτό ενεργοποιητικό σύστημα, που είναι σημαντικό για τη διατήρηση ενός επιπέδου συνείδησης. Η ανατροπή του φυσιολογικού κύκλου ύπνου-αφύπνισης μπορεί να είναι ένδειξη ουραιμίας, αζωθαιμίας ή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας.^[37]

Εξαιτίας της φύσης της εργασίας τους, οι πιλότοι (οι οποίοι μέσα σε μια μέρα μπορεί να διασχίζουν αρκετές ζώνες ώρας και αρκετές περιοχές όπου άλλοτε κυριαρχεί το φως και άλλοτε το σκοτάδι, και μπορεί να περνούν πολλές ώρες ξυπνητοί, τόσο τη μέρα όσο και τη νύχτα) συχνά δεν έχουν τη δυνατότητα να διατηρήσουν τα φυσιολογικά μοτίβα ύπνου σύμφωνα με τους ανθρώπινους κιρκάδιους ρυθμούς κι έτσι οδηγούνται στην ανάπτυξη κόπωσης.^[38][39]