Asciminib

STAMP steht für Specifically Targeting the ABL1 Myristoyl Pocket,^[5] das bedeutet die selektive Wirkung an der Myristoyl-Bindungstasche der BCR-ABL1-Tyrosinkinase. Die Aktivität dieser Tyrosinkinase ist bei Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) erhöht, wodurch die Proliferation weißer Blutzellen stark zunimmt.^[6] Kodiert wird die Tyrosinkinase durch ein BCR-ABL1-Fusionsgen (Philadelphia-Chromosom). Dieses fehlerhafte und verkürzte Chromosom 22 ist bei der klassischen CML und bestimmten Formen akuter Leukämien zu finden.

Anders als bisher eingesetzte Tyrosinkinase-Inhibitoren (Imatinib, Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib oder Ponatinib) greift Asciminib nicht an der ATP-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Fusionsproteins an. Dadurch wird die Wirkung von Asciminib auch nicht durch bekannte Mutationen der ATP-Bindungsstelle beeinflusst.^[7] Vielmehr hemmt Asciminib die ABL1-Kinaseaktivität von BCR-ABL1, indem es an die ABL1-Myristoyltasche bindet. In Studien, die in vitro oder in Tiermodellen der CML durchgeführt wurden, zeigte Asciminib Aktivität sowohl gegen den Wildtyp von BCR-ABL1 als auch gegen mehrere mutierte Formen der Kinase, darunter die T315I-Mutation.^[8]

Pharmazeutisch verwendet wird der Wirkstoff als Asciminibhydrochlorid,^[9] ein weißes bis leicht gelbliches Pulver.^[8] Das Arzneimittel kann oral verabreicht werden.

Asciminib ist angezeigt für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit folgenden Erkrankungen:

• Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP), die zuvor bereits mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt wurden.
• Ph+ CML bei Patienten mit einer chronischen myeloischen Leukämie mit der T315I-Mutation.

Die häufigsten Nebenwirkungen, die in den Studien bei 20 Prozent oder mehr der Patienten auftraten, waren Infektionen der oberen Atemwege, Muskel-Skelett-Schmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Hautausschlag und Durchfall.^[8] Als häufigste Laboranomalien wurden erniedrigte Zahlen für Thrombozyten und Neutrophile und verminderte Hämoglobinwerte beobachtet, ferner erhöhte Werte für Kreatinkinase, Alanin-Aminotransferase (ALT), Lipase und Amylase, weswegen die Patienten dementsprechend überwacht werden sollen, um gegebenenfalls Maßnahmen einzuleiten.^[8]

In Tierversuchen wirkte Asciminib toxisch auf den Fötus. Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter sollten auf das mögliche Risiko für den Fötus hingewiesen werden und eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Die FDA-Zulassung von Scemblix basiert auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie ASCEMBL und der Phase-1-Studie CABL001X2101:

• In der zulassungsrelevanten multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Phase-3-Studie ASCEMBL an Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit mindestens zwei anderen TKIs behandelt worden waren,^[10] zeigte das Arzneimittel eine signifikante und klinisch bedeutsame Überlegenheit bei der Major Molecular Response (MMR)-Rate gegenüber Bosutinib (25 % vs. 13 %) nach 24 Wochen ( = primärer Endpunkt).^[11]

Ein Therapieabbruch aufgrund von Nebenwirkungen war unter Asciminib seltener als unter Bosutinib (7 % vs. 25 %).^[3]

• Zusätzliche Ergebnisse aus der multizentrischen offenen Phase-1-Studie CABL001X2101 an Patienten mit Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation^[12] unterstützten die FDA-Zulassung für die Anwendung bei dieser Patientengruppe.^[8]

Scemblix (USA, EU)