Trombocitni faktor rasta
Trombocitni faktor rasta (PDGF) je jedan od brojnih faktora rasta koji regulišu ćelijski rast i diobu. Konkretno, PDGF ima značajnu ulogu u formiranju krvnih sudova, rastu krvnih sudova iz već postojećeg tkiva krvnih sudova, mitogenezi, tj. proliferaciji mezenhimskih ćelija kao što su fibroblasti, osteoblasti, tenociti, ćelije glatkih mišića krvna žila i mezenhimske matične ćelije, kao i hemotaksijski usmjerenu migraciju mezenhimskih ćelija. Faktor rasta koji potiče od trombocita je dimerni glikoprotein koji se može sastojati od dvije A podjedinice (PDGF-AA), dvije B podjedinice (PDGF-BB) ili po jedne od svake (PDGF- AB).
| Trombocitni faktor rasta (PDGF) | |
|---|---|
 Ljudski trombocitni monomerni faktor rasta BB | |
| Identifikatori | |
| Simbol | PDGF |
PDGF[1][2] je moćan mitogen za ćelije mezenhimskog porijekla, uključujući fibroblaste, ćelije glatkih mišića i glijske ćelije. I kod miša i kod ljudi, PDGF signalna mreža sastoji se od po pet liganda, PDGF-AA do -DD (uključujući -AB), i dva receptora, PDGFRalpha i PDGFRbeta. Svi PDGF funkcionišu kao sekretirani, disulfidno povezani homodimeri, ali samo PDGFA i B mogu formirati funkcionalne heterodimere.
Iako je PDGF sintetiziran,[3] pohranjene (u alfa granulama trombocita),[4] a oslobađaju ga trombociti nakon aktivacije, također ga proizvode ostale ćelije, uključujući ćelije glatkih mišića, aktivirane makrofage i endotelne ćelije.[5]
Rekombinantni PDGF koristi se u medicini za pomoć u liječenju hroničnih čireva i u ortopedskoj hirurgiji i parodontozi, kao alternativa koštanom autotransplantatu za stimulaciju regeneracije i popravke kostiju.
Tipovi i klasifikacija
Postoji pet različitih izoformi PDGF-a koje aktiviraju ćelijski odgovor putem dva različita receptora. Poznati ligandi uključuju: PDGF-AA (PDGFA), -BB (PDGFB), -CC (PDGFC ), i -DD (PDGFD) i -AB (a PDGFA i PDGFB heterodimer). Ligandi stupaju u interakciju sa dva monomera tirozin kinaznog receptora, PDGFRα (PDGFRA) i -Rβ (PDGFRB).[6] Porodica PDGF također uključuje nekoliko drugih članova porodice, uključujući podporodicu VEGF.[7]
Mehanizmi
Receptor za PDGF, PDGFR klasifikovan je kao receptor tirozin-kinaze (RTK), tip receptora ćelijske površine. Identificirane su dva tipa PDGFR-a: PDGFR alfa i beta tipa.[8] Alfa tip se vezuje za PDGF-AA, PDGF-BB i PDGF-AB, dok se beta tip PDGFR vezuje sa visokim afinitetom za PDGF-BB i PDGF-AB.[9]
PDGF se vezuje za džep za vezivanje PDGFR liganda koji se nalazi unutar drugog i trećeg domena imunoglobulina.[10] Nakon aktivacije PDGF-om, ovi receptori se dimeriziraju i "uključuju" se autofosforilacijom nekoliko mjesta na njihovim citosolnim domenima, koja služe za posredovanje u vezivanju kofaktora i nakon toga aktiviraju transdukciju signala, naprimjer, putem PI3K puta ili putem reaktivnih vrsta kisika (ROS) posredovane aktivacijom STAT3 puta.[11] Nizvodni efekti ovoga uključuju regulaciju ekspresije gena i ćelijskog ciklusa.
Uloga PI3K je istraživana u nekoliko laboratorija. Akumulirani podaci sugeriraju da, iako je ova molekula, općenito, dio signalnog kompleksa rasta, on ima dublju ulogu u kontroli migracije ćelija.[12]Različite izoforme liganda imaju varijabilne afinitete za izoforme receptora, a izoforme receptora mogu varirati da formiraju hetero- ili homodimere. Ovo dovodi do specifičnosti nizvodne signalizacije. Pokazalo se da je sis onkogen izveden iz PDGF B-lanca gen. PDGF-BB je ligand najvećeg afiniteta za PDGFR-beta; PDGFR-beta je ključni marker aktivacije astrocitnih ćelija jetre u procesu fibrogeneze.
Funkcija
PDGF-ovi su mitogeni tokom ranih razvojnih faza, pokrećući proliferaciju nediferenciranih mezenhima i nekih progenitornim populacijama ćelija. Tokom kasnijih faza sazrijevanja, PDGF signalizacija bila je uključena u remodeliranje tkiva i ćelijsku diferencijaciju, te u induktivne događaje uključene u uzorkovanje i morfogenezu. Pored pokretanja mezenhimske proliferacije, pokazalo se da PDGF usmjeravaju migraciju, diferencijaciju i funkciju raznih specijaliziranih mezenhimskih i migratornih tipova ćelija, kako tokom razvoja tako i kod odraslih životinja.[13][14][15] Ostali faktori rasta u ovoj porodici uključuju faktore rasta vaskularnog endotela B i C (VEGF-B, VEGF-C)[16][17] koji su aktivni u angiogenezi i rastu endotelnih ćelija, te faktor rasta posteljice (PlGF) koji je također aktivan u angiogenezi.[18]
PDGF ima ulogu u embrionskom razvoju, proliferaciji i migraciji ćelija te angiogenezi.[19] Prekomjerna ekspresija PDGF-a povezana je s nekoliko bolesti, kao što je ateroskleroza, fibroznih poremećaja i malignosti. Sinteza se događa zbog vanjskih podražaja, kao što su trombin, niska tenzija kisika ili drugih citokina i faktori rasta.[20]
PDGF je neophodan element u ćelijskoj diobi za fibroblaste, tip ćelija vezivnog tkiva koji je posebno rasprostranjen u zacjeljivanju rana.[20] U suštini, PDGF omogućavaju ćeliji da preskoči G1 kontrolne tačke u cilju podjele.[21] Pokazalo se da u monocitima-makrofagima i fibroblastima egzogeno primijenjen PDGF stimulira hemotaksiju, proliferaciju i ekspresiju gena i značajno pojačava priliv upalnih ćelija i fibroblasta, ubrzavajući stvaranje vanćelijskog matriksa i kolagena i na taj način skraćujući vrijeme do zacjeljivanja rana.[22]
U smislu osteogene diferencijacije mezenhimskih matičnih ćelija, upoređujući PDGF sa epidermnim faktorom rasta (EGF), koji je također uključen u stimulaciju rasta, proliferacije i diferencijacije ćelija,[23] pokazalo se da MSC imaju jaču osteogenu diferencijaciju u ćelijama koje formiraju kosti kada su stimulirani epidermnim faktorom rasta (EGF) u odnosu na PDGF. Međutim, poređenje signalnih puteva između njih otkriva da je PI3K put isključivo aktiviran PDGF-om, pri čemu EGF nema efekta. Hemijsko inhibiranje PI3K puta u ćelijama stimuliranim PDGF negira diferencijalni učinak između dva faktora rasta i zapravo daje PDGF prednost u osteogenoj diferencijaciji.[23] Vortmanin je PI3K-specifični inhibitor, a tretman ćelija vortmaninom u kombinaciji sa PDGF-om rezultirao je poboljšanom diferencijacijom osteoblasta u poređenju sa samo PDGF-om, kao i u poređenju sa EGF-om.[23] Ovi rezultati ukazuju na to da dodavanje vortmanina može značajno povećati odgovor ćelija u osteogenu lozu u prisustvu PDGF-a, te na taj način može smanjiti potrebu za višim koncentracijama PDGF-a ili drugih faktora rasta, čineći PDGF održivijim faktorom rasta za osteogene diferencijaciju od drugih, skupljih faktora rasta koji se trenutno koriste u ovoj oblasti kao što je BMP.[24]
Takođe je poznato da PDGF održava proliferaciju oligodendrocitnih progenitorskih ćelija (OPC).[25][26] Takođe je pokazano da faktor rasta fibroblasta (FGF) aktivira signalni put koji pozitivno reguliše PDGF receptore u OPC-u.[27]
Medicina
Rekombinantni PDGF koristi se za pomoć u liječenju hroničnih čireva i u ortopedskoj hirurgiji i parodontologiji za stimulaciju regeneracije i popravke kostiju.[28] PDGF može biti koristan kada se koristi sam ili posebno u kombinaciji s drugim faktorima rasta, za stimulaciju zacjeljivanja mehkog i tvrdog tkiva (Lynch et al. 1987, 1989, 1991, 1995).
Historija
Takođe je prikazano da faktor rasta fibroblasta (FGF) aktivira signalni put koji pozitivno reguliše PDGF receptore u OPC[29] i dovelo je do razumijevanja mehanizma mnogih faktora rasta signalnih puteva. Prvi dizajnirani dominantni negativni protein podešen je da inhibira PDGF.[30]
Članovi porodice
Ljudski geni koji kodiraju proteine koji pripadaju porodici trombocitnog faktora rasta uključuju:
Također pogledajte
- Faktor aktivacije trombocita
- Receptor trombocitnog faktora rasta
- Aterom, uključivanje trombocita u proliferaciju glatkih mišića
- vithaferin A snažan inhibitor angiogeneze
Reference
Vanjski linkovi
- platelet-derived growth factor na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)