Siderofor

Iako je jedan od najzastupljenijih elemenata u Zemljinoj kori, gvožđe nije lahko bioraspoloživo. U većini aerobnih okruženja, poput tla ili mora, postoji u gvožđevom (Fe³⁺) stanju, koje ima tendenciju da stvara netopive čvrste materije slične hrđi. Da bi bile efikasne, hranjive tvari ne samo da moraju biti dostupne, već moraju biti i rastvorljive.^[7] Mikrobi oslobađaju siderofore za uklanjanje gvožđa iz ovih mineralnih faza stvaranjem topivih Fe³⁺ kompleksa, koji se mogu preuzeti mehanizmima aktivnog transporta. Mnogi siderofori su neribosomski peptidi,^[3][8] iako ih se nekoliko biosintezira nezavisno.^[9]

Kod nekih patogenih bakterija, siderofori su važni i za dobijanje gvožđa .^[3][4][10] Kod sisarskih domaćina gvožđe je čvrsto vezano za proteine kao što su hemoglobin, transferin, laktoferin i feritin. Stroga homeostaza gvožđa dovodi do slobodne koncentracije od oko 10⁻²⁴ molL⁻¹,^[11] zbog čega postoje veliki evolucijski pritisci na patogene bakterije da bi se dobio ovaj metal. Naprimjer, patogeni antraks Bacillus anthracis oslobađa dva siderofora, bacilibaktin i petrobaktin, kako bi se gvožđe odvojilo od proteina. Iako je dokazano da se bacilibaktin veže na imunskog sistema proteinskog siderokalina,^[12] pretpostavlja se da petrobaktin izbjegava imunski sistem što se pokazalo važnim za virulenciju kod miševa.^[13]

Siderofori su među najjačim vezovima za Fe³⁺, s tim što je enterobaktin jedan od najsnažnijih među njima.^[11] Zbog ovog svojstva privukli su interes medicinske nauke za metalnu helacijsku terapiju, sa siderofornim desferrioksaminom B koji dobija široku upotrebu u tretmanima trovanja gvožđem i talasemije.^[14]

Pored siderofora, neke patogene bakterije proizvode hemofore (hem-vežuće proteine) koji uklanjaju ili imaju receptore koji se direktno vežu za proteine gvožđa/hema.^[15] U eukariota, druge strategije za povećanje topivosti i apsorpcije gvožđa su zakiseljavanje okoline (npr. koriste ga korijeni biljaka) ili vanćelijska redukcija Fe³⁺ u topivije ione Fe²⁺.

Siderofori obično čine stabilan, heksadentatni, oktaedar, preferencijalno sa Fe³⁺ u poređenju sa drugim prirodnim obilnim metalnim ionima, iako prisustvo vode manje od šest donorskih atoma može također koordinirati. Najučinkovitiji siderofori su oni koji imaju tri bidentatna liganda po molekuli, tvoreći heksadentatni kompleks i uzrokujući manju entropijsku promjenu od one izazvane heliranjem jednog gvožđevog iona s odvojenim ligandima.^[16] Fe³⁺ je jaka Lewisova kiselina, preferirajući jake Lewisove baze. kao što su anionski ili neutralni atomi kisika sa kojima se koordinira. Mikrobi obično oslobađaju gvožđe iz siderofora, redukcijom na Fe²⁺ koji ima mali afinitet za ove ligande.^[2][8]

Siderofori se obično klasifiraju po ligandima koji se koriste za helatiranje feri gvožđa. Glavne skupine siderofora uključuju kateholate (fenolati), hidroksamate i karboksilate (npr. derivati [[limunska kiselina|limunske kiseline.^[3] Citric acid can also act as a siderophore.^[17] Široka raznolikost siderofora može biti posljedica evolucijskih pritisaka na mikrobe koji proizvode strukturno različite siderofore koji se ne mogu transportirati specifičnim aktivnim transportnim sistemima drugih mikroba ili u slučaju patogena koji deaktivira organizam domaćina.^[3][10]

Primjeri siderofora koje proizvode razne bakterije i gljive:

Hidroksamatski siderofori

Kateholatni siderofori

Mješoviti ligandi

Sveobuhvatan popis struktura siderofora (preko 250) dat je u Dodatku 1. kao referenca.^[3]

Kao odgovor na ograničenje gvožđa u njihovoj okolini, geni koji sudjeluju u proizvodnji i usvajanju mikrobnih siderofora su depresivni, što dovodi do proizvodnje siderofora i odgovarajućih proteina koje usvajaju. U bakterijama, Fe²⁺-zavisni represori vežu se za DNK, uzvodno od gena koji su uključeni u proizvodnju siderofora pri visokim unutarćelijskim koncentracijama gvožđa. U malim koncentracijama, Fe²⁺ se disocira od represora, koji se pak disocira od DNK, što dovodi do transkripcije gena. U Gram-negativnim i AT-bogatim Gram-pozitivnim bakterijama to obično regulira represor Fur (regulator usvajanja gvožđa), dok je u Gram-pozitivnih bakterija bogatih GC (npr. Actinobacteria) to ovaj sistem također regulira preko DtxR (suzbijač toksina za difteriju), kao proizvodnju opasnog difterijskog toksina u Corynebacterium diphtheriae.^[8]

Nakon toga, slijedi izlučivanje siderofora u vanćelijsko okruženje, gdje djeluje tako da odvaja i otapa gvožđe .^{[3][18][19][20]} Siderofore tada prepoznaju ćelijski specifični receptori na spoljnoj membrani ćelije.^[2][3][21] Kod gljiva i drugih eukariota, kompleks Fe-siderofora može se vanćelijski reducirati na Fe²⁺, dok se u mnogim slučajevima cijeli kompleks Fe-siderofora aktivno transportuje kroz ćelijsku membranu. U Gram-negativnim bakterijama oni se prenose u periplazmu putem TonB-zavisnih receptora, a u citoplazmu prenose ih ABC transporteri.^{[3][8][16][22]}

U citoplazmi ćelije, kompleks Fe³⁺-siderofora obično se reducira na Fe ²⁺ da oslobodi gvožđe, posebno u slučaju "slabijeg" siderofornog liganda poput hidroksamata i karboksilata. Razgradnja siderofora ili drugi biološki mehanizmi mogu također osloboditi gvožđe.,^[16] posebno u slučaju kateholata kao što je feri-enterobaktin, čiji je potencijal redukcije prenizak za redukcijska sredstva, kao što je flavin-adenin dinukleotid, pa je potrebna enzimska razgradnja da bi se gvožđe oslobodilo.^[11]

Siderofori imaju primjenu u medicini za terapiju preopterećenja gvožđem i aluminijem i kao kao antibiotici za poboljšano ciljanje.^[3][10][23] Razumijevanje mehaničkih puteva siderofora dovelo je do mogućnosti za dizajniranje inhibitora malih molekula koji blokiraju biosintezu siderofora, a time i rast bakterija i virulenciju u okruženjima sa ograničenim gvožđem.^[24][25]

Siderofori su korisni kao lijekovi u olakšavanju mobilizacije gvožđa kod ljudi, posebno u liječenju bolesti nedostatka gvožđa, zbog visokog afiniteta za gvožđe. Jedna potencijalno moćna aplikacija je upotreba sposobnosti transporta siderofora za prenošenje gvožđa za unošenje lijekova u ćelije pripremom konjugata između siderofora i antimikrobnih sredstava. Budući da mikrobi prepoznaju i koriste samo određene siderofore, očekuje se da takvi konjugati imaju selektivnu antimikrobnu aktivnost. Primjer je cefalosporinski antibiotik cefiderokol.^[26]

Transport lijeka posredovana mikrobnom dostavom gvožđa koristi prepoznavanje siderofora kao sredstava za isporuku, kako bi mikrobi asimilirali konjugate siderofora s vezanim lijekovima. Ovi lijekovi su smrtonosni za mikrobe i uzrokuju apoptoze mikroba, kada asimilira konjugat siderofora. Dodavanjem funkcionalnih grupa siderofora koji vežu gvožđe za antibiotike, potencija je znatno povećana. To je zbog sistema usvajanja bakterija posredovanog sideroforima

• Ionofor
• Sekundarni metabolit
• Mikroorganizam

• Neilands JB (1952). "A Crystalline Organo-iron Pigment from a Rust Fungus (Ustilago sphaerogena)". J. Am. Chem. Soc. 74 (19): 4846–4847. doi:10.1021/ja01139a033.

Šablon:Mikroorganizmi