Porodica Bcl-2

Proteini iz porodice Bcl-2 imaju opću strukturu koja se sastoji od hidrofobne četiri α-heliksa okružena amfipatskim α-heliksom. Neki članovi porodice imaju transmembranski domen na svom C-kraju koji prvenstveno služi da ih lokalizuje u mitohondrije.

Bcl-x (L) je dug 233 aminokiselinska ostatka i pokazuje jedan vrlo hidrofobni pretpostavljeni transmembranski α-heliksni segment (ostaci 210–226) kada je u membrani. Homolozi Bcl-x uključuju proteine Bax (pacov; 192 aa) i Bak (miš; 208 aa), koji takođe utiču na apoptozu. Struktura visoke rezolucije monomernog rastvorljivog oblika ljudskog Bcl-x (L) određena je i rendgenskom kristalografijom i NMR-om.^[4]

Struktura se sastoji od dva centralna primarno hidrofobna α-heliksa okružena amfipatskim spiralama. Raspored α-heliksa u Bcl-X (L) liči na onaj za difterijski toksin i kolicine. Toksin difterije stvara transmembranske pore i prenosi toksični katalitski domen u citoplazmu životinjske ćelije. Kolicini na sličan način formiraju pore u lipidnim dvoslojevima. Strukturna homologija stoga sugerira da članovi porodice Bcl-2 koji sadrže BH1 i BH2 domene (Bcl-X (L) Bcl-2 i Bax) funkcionišu slično.

Članovi porodice Bcl-2 dijele jednu ili više od četiri karakteristična homologna domena pod nazivom domeni Bcl-2 homologije (BH) (zvani BH1, BH2, BH3 i BH4) (vidi sliku). Poznato je da su BH domeni ključni za funkciju, jer delecija ovih domena putem molekulskog kloniranja utiče na stope preživljavanja/apoptoze. Antiapoptotski Bcl-2 proteini, kao što su Bcl-2 i Bcl-xL, konzerviraju sva četiri BH domena. BH domeni također služe za podjelu proapoptotskih Bcl-2 proteina na one sa nekoliko BH domena (npr. Bax i Bak) ili one proteine koji imaju samo BH3 domen (npr. Bim Bid i BAD)

Svi proteini koji pripadaju porodici Bcl-2^[5] sadrže BH1, BH2, BH3 ili BH4 domen. Svi antiapoptotski proteini sadrže BH1 i BH2 domene, neki od njih sadrže i dodatni N-terminalni BH4 domen (Bcl-2, Bcl-x (L) i Bcl-w), koji je također javlja u nekim proapoptotskim proteinima, kao što su Bcl-x (S), Diva, Bok-L i Bok-S. S druge strane, svi proapoptotski proteini sadrže BH3 domen neophodan za dimerizaciju sa drugim proteinima iz porodice Bcl-2 i ključan za njihovu aktivnost ubijanja. Neki od njih sadrže i BH1 i BH2 domene (Bax i Bak). BH3 domen je takođe prisutan u nekim antiapoptotskim proteinima, kao što su Bcl-2 ili Bcl-x (L). Tri funkcionalno važne regije homologije Bcl-2 (BH1, BH2 i BH3) su u neposrednoj prostornoj blizini. Formiraju izduženi rascjep koji može pružiti mjesto vezivanja za druge članove porodice Bcl-2.

Reguliaana ćelijska smrt (apoptoza) je izazvana događajima kao što su povlačenje faktora rasta i toksini. Kontrolišu ga regulatori, koji imaju ili inhibitorni efekat na programiranu ćelijsku smrt (antiapoptotski) ili blokiraju zaštitni efekat inhibitora (proapoptotski).^[6][7] Mnogi virusi imaju način da se suprotstave defanzivnoj apoptozi, kodiranjem vlastitih antiapoptoznih gena koji sprječavaju da njihove ciljne ćelije uginu prerano.

Bcl-x je dominantni regulator programirane ćelijske smrti u ćelijama sisara.^[8][9] Dugi oblik Bcl-x (L), pokazuje aktivnost represora ćelijske smrti, ali kratka izoforma (Bcl-x (S)) i β-izoforma (Bcl-xβ) promoviraju ćeliju smrt Bcl-x (L), Bcl-x (S) i Bcl-xβ su tri izoforme izvedene pomoću alternativne prerade RNK.

Postoji niz teorija o tome kako članovi porodice gena Bcl-2 ispoljavaju svoj pro- ili antiapoptotski efekt. Važno je da se to postiže aktivacijom ili inaktivacijom unutrašnje prelazne pore mitohondrijske permeabilnosti, koja je uključena u regulaciju matriksnog Ca²⁺, pH i napona. Također se smatra da neki proteini porodice Bcl-2 mogu inducirati (proapoptotski članovi) ili inhibirati (antiapoptotski članovi) oslobađanje citohroma c u citosol koji, kada se tamo nađe, aktivira kaspazu-9 i kaspazu-3, što dovodi do apoptoze. Iako je Zamzami et al. sugeriraju da je oslobađanje citohroma c indirektno posredovano PT-porama na unutrašnjoj mitohondrijskoj membrani,^[10] jaki dokazi upućuju na raniju implikaciju MAC pora na vanjskoj membrani.^[11][12]

Druga teorija sugerira da Rho proteini imaju ulogu u aktivaciji Bcl-2, Mcl-1 i Bid. Rho inhibicija smanjuje ekspresiju antiapoptotskih Bcl-2 i Mcl-1 proteina i povećava nivoe proteina pro-apoptotskog Bid, ali nije imala efekta na nivoe Bax ili FLIP. Rho inhibicija inducira apoptozu zavisnu od kaspaze-9 i kaspaze-3 kultiviranih ljudskih endotelnih ćelija.^[13]

Ovi proteini nalaze se na vanjskoj mitohondrijskoj membrani životinjske ćelije, gdje se smatra da formiraju kompleks sa anionskim kanalom zavisnim od porina (VDAC). Interakcija Bcl-2 sa VDAC1 ili sa peptidima izvedenim iz VDAC3 štiti od ćelijske smrti, inhibiranjem oslobađanja citohroma c. Pokazana je direktna interakcija Bcl-2 sa dvoslojno rekonstituisanim pročišćenim VDAC-om, pri čemu Bcl-2 smanjuje provodljivost kanala.^[14]

Unutar mitohondrija nalaze se apoptogeni faktori (citohrom c, Smac / (Diablo homolog, Omi) koji ako se oslobode aktiviraju izvršitelje apoptoze, kaspaze.^[15] Ovisno o njihovoj funkciji, aktivirani, Bcl-2 proteini ili pospješuju oslobađanje ovih faktora, ili ih zadržavaju sekvestriranim u mitohondrijima. Dok bi aktivirani pro-apoptotski Bak i/ili Bax formirali MAC i posredovali u oslobađanju citohroma c, antiapoptotski Bcl-2 bi ga blokirao, vjerovatno inhibicijom Bax i/ili Bak.^[16]

Proteini iz porodice Bcl-2 su takođe prisutni u perijetarnom omotaču i široko su raspoređeni u mnogim tjelesnim tkivima. Njihova sposobnost da formiraju oligomerne pore u vještačkim lipidnim dvoslojevima je dokumentovana, ali fiziološki značaj formiranja pora nije jasan. Svaki od ovih proteina ima karakteristična svojstva, uključujući određeni stepen ionske selektivnosti.^[17]

Generalizirana transportna reakcija predložena za oligomerne članove porodice Bcl-2 ugrađene u membranu je:

citohrom c (mitohondrijski međumbranski prostor) ⇌ citohrom c (citoplazma)

Podskup Bcl-2 porodice proteina koji sadrži samo BH3 sadrži samo jedan BH3-domen. Ovi članovi BH3 imaju ključnu ulogu u promoviranju apoptoze. Jdini članovi porodice BH3 su Bim, Bid, BAD i drugi. Različiti apoptotski stimulansi indukuju ekspresiju i/ili aktivaciju specifičnih članova porodice koji imaju samo BH3, koji se translociraju u mitohondrije i iniciraju Bax/Bak-zavisnu apoptozu.^[18]

Proteini za koje je poznato da sadrže ove domene uključuju Bcl-2 kičmenjaka (alfa i beta izoforme) i Bcl-x (izoforme Bcl-x (L)).

• BCL2L1, BCL2L2, BCL2L10, BCL2L13, BCL2L14
• BOK
• MCL1

• Bcl-2 inhibitor, lijekovi protiv karcinoma usmjereni na ovu porodicu proteina
• B-ćelijski CLL / limfom, šira grupa

• The BCL-2 Database Arhivirano 23. 10. 2013. na Wayback Machine, the reference database on BCL-2 proteins

As of ovo uređivanje, ovaj članak koristi sadžaj iz "1.A.21 The Bcl-2 (Bcl-2) Family", koji je licenciran na način da dozvoljava korištenje pod Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License, ali ne pod GFDL. Svi odgovarajući uslovi moraju biti praćeni.