KCNE1
Član 1 naponski otvorenog kalijskog kanala potporodice E jest protein koji je kod ljudi kodiran genom KCNE1 sa hromosoma 21.[3][4]
Naponski vođeni kalijski kanali (Kv) predstavljaju najkompleksniju klasu naponsko vođenih ionskih kanala, i sa funkcionalnog i sa strukturnog stanovišta. Njihove različite funkcije uključuju regulaciju oslobađanja neurotransmitera, otkucaja srca, lučenja insulina, neuronske ekscitabilnosti, epitelnog transporta elektrolita, kontrakcije glatkih mišića i ćelijskog volumena.
GenKCNE1 je jedan od pet članova porodice KCNE pomoćnih ili β-podjedinica Kv kanala. Takođe je poznat kao minK (minimalna podjedinica kalijevog kanala).
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 129 aminokiselina, a molekulska težina 14.645 Da.[4]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MILSNTTAVT | PFLTKLWQET | VQQGGNMSGL | ARRSPRSGDG | KLEALYVLMV | ||||
| LGFFGFFTLG | IMLSYIRSKK | LEHSNDPFNV | YIESDAWQEK | DKAYVQARVL | ||||
| ESYRSCYVVE | NHLAIEQPNT | HLPETKPSP |
Struktura
Velika većina studija o strukturnoj osnovi za KCNE1 modulaciju Kv kanala fokusira se na njegovu interakciju sa KCNQ1 (prethodno zvanim KvLQT1). Ostaci u transmembranskom domenu KCNE1 nalaze blizu filtera selektivnosti KCNQ1 unutar heteromernih kompleksa kanala KCNQ1-KCNE1.[5][6]
C-terminalni domen KCNE1, posebno od aminokiselina 73 do 79, neophodan je za stimulaciju spore odložene kalijeve ispravljačke struje SGK1.[7] Interakcija KCNE1 sa alfa-heliksom u domenu S6 KvLQT1 doprinosi većem afinitetu koji ovaj kanal ima za benzodiazepin L7 i hromanol 293B repozicioniranjem aminokiselinskih ostataka kako bi se to omogućilo. KCNE1 destabilizira vezu S4-S5 alfa-heliksa u proteinu kanala KCNQ1, uz destabilizaciju S6 alfa-heliksa, što dovodi do sporije aktivacije ovog kanala kada je povezan s KCNE1.[8] Raspravljalo se o varijabilnim stehiometrijskim pokazateljima, ali vjerovatno postoje dvije podjedinice KCNE1 i četiri podjedinice KCNQ1 u IKs kompleksu plazmamembrana.[9]
Transmembranski segment KCNE1 je α-heliksni kada je u membranskom okruženju.[10][11] Predloženo je da transmembranski segment KCNE1 interraguje sa domenom pora KCNQ1 (S5/S6) i sa domenom S4 kanala KCNQ1 (KvLQT1).[5] KCNE1 može se vezati za vanjski dio pore domena KCNQ1 i kliziti iz ove pozicije u “aktivacijski rascjep”, što dovodi do većih amplituda struje[7]
KCNE1 usporava aktivaciju KCNQ1 nekoliko puta, a u toku su rasprave o preciznim mehanizmima koji su u osnovi toga. U studiji u kojoj je kretanje senzora napona KCNQ1 praćeno fluorimetrijom usmjerenom na mjesto, kao i mjerenjem pomaka naelektrisanja povezanog s kretanjem naelektrisanja unutar segmenta S4 naponskog senzora (strujnog napona), otkriveno je da KCNE1 toliko usporava kretanje S4. da struja zatvaranja više nije mjerljiva. Fluorometrijska mjerenja su pokazala da je kretanje kanala S4 KCNQ1-KCNE1 bilo 30 puta sporije od dobro proučenog Kv kanala "Drosophila" "Shaker".[12] Nakajo i Kubo otkrili su da KCNE1 ili usporava kretanje KCNQ1 S4 nakon depolarizacije membrane ili mijenja ravnotežu S4 na datom membranskom potencijalu.[13] U Laboratoriji Kass je zaključili su da dok homomerni KCNQ1 kanali mogu da se otvore nakon pomeranja jednog S4 segmenta, KCNQ1-KCNE1 kanali otvaraju se samo nakon što su sva četiri S4 segmenta aktivirana..[14] Smatra se da se unutarćelijski C-terminalni domen KCNE1 nalazi na KCNQ1 S4-S5 linkeru, segmentu KCNQ1 ključnom za prenošenje statusa S4 u pore i na taj način kontrolira aktivaciju.[15]
Funkcija
KCNE1 je prvenstveno poznat po modulaciji alfa podjedinice srčanog i epitelnog Kv kanala, KCNQ1. KCNQ1 i KCNE1 formiraju kompleks u ljudskim srčanokomorsim kardiomiocitima koji stvaraju sporo aktivirajuću K+ struju, IKs. Zajedno sa brzo aktivirajućom K+ strujom (IKr), IKs je važan za repolarizaciju ljudskih komora.[16][17] KCNQ1 je također neophodan za normalnu funkciju mnogih različitih epitelnih tkiva, ali smatra se da je u ovim neekscitabilnim ćelijama pretežno reguliran preko KCNE2 ili KCNE3.[18]
KCNE1 usporava aktivaciju KCNQ1 5-10 puta, povećavajući njegovu jedinstvenu provodljivost za četiri puta, eliminišući njegovu inaktivaciju i mijenjajući način na koji KCNQ1 reguliraju ostali proteini, lipidi i male molekule. Povezanost KCNE1 i KCNQ1 otkrivena je osam godina nakon što su Takumi et al. izvijestili o izolaciji frakcije RNK iz pacovskog bubrega koji je, kada se ubrizgava u oocite vrsta roda Xenopus, proizveo neobično sporo aktivirajuću, naponski ovisnu, kalij-selektivnu struju. Otkrili su gen KCNE1[19] i tačno je predviđeno da kodira protein sa jednim transmembranskom domenom sa vanćelijskim N-terminalnim i citosolnim C-terminalnim domenom. Sposobnost KCNE1 da generira ovu struju bila je zbunjujuća zbog svoje jednostavne primarne strukture i topologije, u suprotnosti sa topologijom 6-transmembranskog domena drugih poznatih Kv α podjedinica kao što je Shaker iz Drosophila, klonirana dvije godine ranije. Misterija je riješena kada je KCNQ1 kloniran i otkriveno da se kokonstituira sa KCNE1, a pokazalo se da oociti Xenopus laevis endogeno eksprimiraju KCNQ1, koji je pojačan egzogenom ekspresijom KCNE1 kako bi se stvorila karakteristična sporo aktivirajuća struja.[16][17] KCNQ1 je također neophodan za normalnu funkciju mnogih različitih epitelnih tkiva, ali se smatra da je u ovim ne-ekscitabilnim ćelijama pretežno reguliran putem KCNE2 ili KCNE3.[18]
Također se navodi da KCNE1 reguliše i dvije druge α podjedinice porodice KCNQ, KCNQ4 i KCNQ5. KCNE1 je povećao obje njihove vršne struje u studijama ekspresije oocita i usporio aktivaciju potonjih.[20][21]
KCNE1 takođe regulira hERG, što je Kv α podjedinica koja generira srčanokomorski IKr. KCNE1 je udvostručio hERG struju kada su ova dva eksprimirana u ćelijama sisara, iako mehanizam za to ostaje nepoznat.[22]
Iako KCNE1 nije imao efekta kada se koeksprimirao sa podjedinicom Kv1.1 α u ćelijama jajnika kineskog hrčka (CHO), KCNE1 hvata N-tip (brzo inaktivirajuću) podjedinicu Kv1.4 α u ER/Golgijevom transportu kada se koeksprimira sa tim. KCNE1 (i KCNE2) također ima ovaj efekt na dvije druge kanonske podjedinice N-tipa Kv α, Kv3.3 i Kv3.4. Čini se da je ovo mehanizam koji osigurava da homomerni kanali N-tipa ne stignu do površine ćelije, jer se ovaj način supresija prfeko KCNE1 ili KCNE2 ublažava koekspresijom odloženih ispravljača iste potporodice (sporo inaktivirajućih) α podjedinica. Tako je Kv1.1 spasio Kv1.4, Kv3.1 je spasio Kv3.4; u svakom od ovih slučajeva rezultirajući kanali na membrani bili su heteromeri (npr. Kv3.1-Kv3.4) i pokazivali su posrednu kinetiku inaktivacije u odnosu na onu bilo koje α podjedinice same.[23][24]
K CNE1 također regulira kinetiku ulaza Kv2.1, Kv3.1 i Kv3.2, u svakom slučaju usporavajući njihovo aktiviranje i deaktiviranje i ubrzavajući deaktivaciju posljednja dva.[25][26] No effects were observed upon oocyte co-expression of KCNE1 and Kv4.2,[27] but KCNE1 was found to slow the gating and increase macroscopic current of Kv4.3 in HEK cells.[28] Nasuprot tome, ionski kanali formirani od Kv4.3 i citosolne pomoćne podjedinice KChIP2 pokazali su bržu aktivaciju i izmijenjenu inaktivaciju kada su koeksprimirani s KCNE1 u ćelijama kineskog hrčka (CHO).[29] Finally, KCNE1 inhibited Kv12.2 in Xenopus oocytes.[30]
Tkivna distribucija
KCNE1 je eksprimiran u ljudskom srcu (pretkomori i komomori), dok je kod odraslih miševa njegova ekspresija ograničena na pretkomoru i/ili provodni sistem.[31] KCNE1 je takođe eksprimiran i u unutrašnjem uhu i bubrezima ljudi i miševa[32][33] KCNE1 je otkriven i u mišjem mozgu[34] ali ovaj nalaz je predmet tekuće debate.
Klinički značaj
Naslijeđene ili sporadične mutacije gena KCNE mogu uzrokovati Romano-Wardov sindrom (heterozigoti) i Jervell Lange-Nielsenov sindrom (homozigoti). Oba ova sindroma karakterizira sindrom dugog QT intervala, kašnjenje u repolarizaciji komofra. Pored toga, Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom također uključuje bilateralnu senzornrvu gluhoću. Mutacija D76N u proteinu KCNE1 može dovesti do sindroma dugog QT, zbog strukturnih promjena u kompleksu KvLQT1/KCNE1, a osobama s ovim mutacijama se savjetuje da izbjegavaju okidače srčane aritmije i produženih QT intervala, kao što su stres ili naporna vježba.
Dok mutacije gubitka funkcije u KCNE1 uzrokuju sindrom dugog QT intervala, mutacije pojačanja funkcije KCNE1 povezane su s ranom pretkomorskom fibrilacijom.[35] Uobičajeni polimorfizam KCNE1, S38G, povezan je s promijenjenom predispozicijom za sporadičnu pretkomorsku fibrilaciju [36] i postoperativnu fibrilaciju pretkomora.[37] Pretkomorska ekspresija KCNE1 smanjena je na svinjskom modelu postoperativne pretkomorske fibrilacije, nakon lobektomije pluća.[38]
Nedavno analiza 32 varijante KCNE1 pokazala je da navodne/potvrđene varijante KCNE1 gubitka funkcije predisponiraju produžetak QT intervala, ali uočena niska penetrabilnost EKG-a sugerira da se ne manifestiraju klinički kod većine osoba, u skladu s blagim fenotipom uočenim za pacijente sa JLNS2.[39]
Također pogledajte
- Jervellov i Lange-Nielsenov sindrom
- Kalijski kanal sa ograničenim naponom
- KCNE2
- KCNE3
- KCNQ1
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW entry on Romano-Ward Syndrome
- KCNE1 protein, human na US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)