Dopamin

Biosinteza dopamina se odvija u ograničenom skupu tipova ćelija, uglavnom neurona i ćelija srži nadbubrežnih žlijezda.

Metabolički put je:

L-Fenilalanin → L-Tirozin → L-DOPA → Dopamin.

Direktni prekursor dopamina, L-DOPA, se može sintetisati posredno iz esencijalne aminokiseline fenilalanina ili direktno iz ne-esencijalnog tirozina. Ove aminokiseline se mogu naći u gotovo svakom proteinu i tako su lahko dostupne u hrani, gdje je tirozin najčešći. Iako se dopamin također nalazi u mnogim vrstama hrane, nesposoban je za preolaz kroz krvno-moždanu barijeru koja okružuje i štiti mozak. Prema tome, da bi obavljao svoje neurotransmiterske neuronske aktivnosti, mora biti sintetiziran unutar mozga.

L-fenilalanin se pretvara u L-trozin pomoću enzima fenilalanin hidroksilaza, sa molekulskim kisikom (O₂) i tetrahidrobiopterinom kao kofaktorom. L-tirozin se pretvara u L-DOPAkatalizom enzima tirozin hidroksilaza, sa tetrahidrobiopterinom, O₂ i vjerojatno obojenim željezom (Fe²⁺) kao kofaktoromL-DOPA se pretvara u dopamin putem enzima aromatska L-aminokiselinska dekarboksilaza, također poznatim kao Dopa dekarboksilaza, sa piridoksal fosfatom kao kofaktorom. Sam dopamin se koristi kao prekursor u sintezi neurotransmitera (i hormona) norepinefrina i adrenalina. Dopamin se pretvara u norepinefrina putem enzima . Dopamina β-hidroksilaza, sa O₂ i L-askorbinskom kiselinom kao kofaktorom. Norepinefrin se pretvara u epinefrin, uz katalizu enzimom feniletanolamine N - metiltransferaza sa S -adenozil-L-metioninom kao kofaktorom.

Neki od kofaktora također zahtijevaju vlastite sinteze. Nedostatak svih potrebnih aminokiselina ili kofaktora može ugroziti sintezu dopamina, norepinefrina i epinefrina.

Dopamin se razlaže u neaktivne metabolite nizom enzima - monoaminooksidaza (MAO), katehol - O - metil transferaza ( COMT) i aldehid dehidrogenaza, koje djeluju u nizu. Obje izoforme monoaminooksidaze, monoaminooksidaza A (MAO-A) i monoaminooksidaza B (MAO-B), stupaju na snagu. Mogući su različiti putevi razgradnje, ali glavni krajnji proizvod je homovanilinska kiselina, koja nema poznatu biološku aktivnost. Iz krvotoka, homovanilinska kiselina se filtrira u bubrezima, a zatim izlučuje urinom.^[1][2][3]Iako se dopamin obično razlaže putem oksidoreduktaza, također je podložan i oksidaciji neposrednom reakcijom s kisikom, dajući, kao proizvode, kinone i razne slobodne radikale.^[4] Stopa oksidacije može porasti u prisustvu fero željeza ili drugih faktora. Kinoni i slobodni radikali koji su proizvedeni, mogu autooksidacijom dopamina a postoje dokazi neurotoksičnosti u slučaju Parkinsonove bolesti.^[5]

U mozgu se nalaze tri značajna sistema za lučenje dopamina.

• Crna supstanca (Substantia nigra). Dopaminski neuroni iz ove strukture inhibišu neurone u prugastom telu (Corpus striatum). Degeneracija ovih dopaminskih vlakana izaziva Parkinsonovu bolest.
• Limbični sistem (mezolimbične strukture) uključuje dopaminske vlakna koja se protežu do mirisne kvržice (lat. Tuberculum olfactorium), bademastog jzgra (Corus amygaloideum), čeonog režnja, cingulnog režnja (Nucleus accumbens). Ova vlakna podstiču pojavu osećaja euforije, zadovoljatva, sitosti i sličnih prijatnih senzacija. Zato se ovaj sistem opisuje kao nagrađujući. Mnoge hemijske tvari kao što su nikotin, droge, alkoholi druge aktiviraju ovaj sistem pa, inteniviranjem osećaja euforije, mogu izazvati ovisnost od tih supstanci.
• Jezgra tuberoinfudibulskog dijela hipotalamusa takođe luče dopamin, koji zatim dospijeva u hipofizu i tu inhibira lučenje prolaktina. U ovom procesu dopamin se ponaša kao hormon.
• Dopamin je nađen i u nekim perifernim neuronima, kao što su oni u bubrezima.

Za dopamin (D1-D5) nađeno je pet vrsta receptora. Dopamin, kao i dopaminski agonisti-bromokriptin, apomorfin se lakše veže za receptore D2, D3, D4 nego za D1 i D2. Agonisti su supstance sa istim učinkom kao i glavna supstanca.^[6]D1 i D2 receptori aktiviraju G protein i adenilat ciklazu, izaziva dalje promjene, tj. djeluju podražujuće. D2, D3, D4 receptori također aktiviraju G protein, ali se tada adenilat ciklaza inhibira i otvaraju kalijevi kanali, djelujući inhibicijski.

D1 receptori su u glatkim mišićnim ćelijama bubrežnih arterija, a njihoviom aktivacijom se arterije proširuju, pa se povećava prokrvljenost bubrega.

Receptori D2 receptori se pretežno nalaze u mozgu, pogotovo u prugastom tijelu i hipofizi. Aktiviranje ovih receptora u limbičkom sistemu, također pokreće euforiju. Pored toga, za ove receptore se vežu još neke funkcije, kao npr. entiemetsko djejstvo (za suzbijajanje mučnine). D2 receptori su također prisutni i na dopaminergičnim neuronima, u funkciji smanjenja autoregulacijsko lučenja dopamina.

Svoje efekte dopamin ispoljava vezivanjem za aktiviranje ćelijskih površinskih receptora. Kod sisara, identificirno je pet podtipova dopaminskih receptora, koji su označeni od D1 do D5.^[9] Svi od njih funkcioniraju kao metabotropni receptori, G protein spregnutih receptori, što znači da oni ostvaruju svoje efekte preko komplekas sistema drugog glasnika.^[10] Ovi receptori se mogu svrstati u dvije porodice, poznate kao D1-slični receptori i D2-slični receptori.

Za receptore koji se nalaze na neuronima u nervnom sistemu, krajnji efekat D1-sličnne aktivacije (D1 i D5) može biti podražaj (preko otvaranja natrijevih kanala) ili inhibicije (preko otvaranja kalijevih kanala); krajnji efekat D2-slične aktivacije (D2, D3 i D4) je obično inhibicija ciljnog neurona. Prema tome, netačno je kada se dopamina opisuje kao ni eksitatorni ili inhibitorni: njegov uticaj na metu neurona zavisi od toga koji je receptor prisutan na membrani neurona unutrašnjeg odgovora neurona do drugog glasnika cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). D1 receptori su najbrojniji receptore dopamina u ljudski nervnom sistemu; D2 receptori su iza njih, a D3, D4 i D5 receptori su prisutni sa znatno nižim učestalostima.

Dopamin uglavnom veže za beta-1 receptore, a manje na alfa receptore. Ova selektivnost ga čini puno prikladnijim za ulogu srčanog stimulatora , nego što je adrenalin.

Intravenskim injektiranjem dopamina osigurava se porast frekvencije i minutnog volumena srca, povećanjem kontraktilnosti, uz pozitivno inotropno djelovanje. Poboljšava protok krvi u srcu, mozgu, probavnom traktu i bubrezima, uz povećano lučenje mokraće i uklanjenje natrija i kalija , nakon stimulacije specifičnih dopaminergičnih receptora. U manjim dozama (1,5-3,5 µg/kg/min) pojačava periferni protok krvi, a u visokim dozama (preko 10 µg/kg/min) taj protok se smanjuje.

Iz sinapsne pukotine, dopamin se odstranjuje reapsorpcijom u presinapsnim završecima. Ovaj transport odvija se aktivno, kao kotransport sa ionima natrija.

Upijeni dopamin se, u citoplazmi neurona, razgrađuje ili ponovo skladišti u vezikule.U razgradnju su uključena učestvuju dva enzima: katehol-O-metiltransferaza (KOMT) i monoamin oksidaza-A (MAO-A). Razgradnjom dopamina nastaju dioksifenil sirćetna i hemovanilinska kiselina, koje se izlučuju mokraćom. Mrenje njihove koncentracije u mokraći služi za dijagnozu nekih bolesti u sistemu kateholamina.

• Šizofrenija i psihoze su praćene povećanom aktivnošću dopaminskih neurona u limbičkom sistemu.

Za liječenje šizofrenije, propisuju se lijekovi (neuroleptici) koji inhibiraju ove receptore (neurone).

• Parkinsonova bolest nastaje usljed propadanja neurona koji luče dopamin u crnoj supstanci. Obilježena je tremorom, poremećajima hoda, mimike, povećanim tonusom mišića, nestabilnošću, simptomima vegetativnih funkcija.
• Narkomanija, između ostalog, uključuje pojavu da droge aktiviraju dopaminske receptore. Time se izaziva euforija, koja vodi u ovisnost (prije svega psihičku).

Dopamin se upotrebljava (intravenski) u raznim stanjima šoka, nakon zatajenja srca, infarkta miokarda, operacija, gubitka tekućine (samo nakon nadoknade izgubljene), teških infekcija (septički šok), reakcija preosjetljivosti (anafilaktički šok), naglog pada krvnog pritiska ( hipotenzija), prijetećeg šoka i mogućeg zatajivanja bubrega. Smrt dopaminskih neurona ili općenito manjak dopamina izaziva Parkinsonovu bolest, koja njime primarno i liječi.

Dopamin se ne smije primjenjivati kod osoba sa hipertireozom, tumorom srži nadbubrežne žlijezde, određenih oblika glaukoma (uskog ugla), sa povećanom prostatom (adenomom) sa devijantnim stvaranjem urina, tahiaritmijom i ventrikulskim fibrilacijama.

Kao najozbiljnija nuspojava liječenja dopaminom je rizik razvoja aritmija (sinusna tahikardija, supraventrikulske i ventrikulske ektopije) i porast krvnog pritiska u lijevoj komori na kraju dijastole. Također i infuzija dopamina može izazvati nekrozu kože zbog preraspodjele u cirkulaciji krvi u područje probavnog trakta iz površinskih dijelova tijela – kože i mišića.

• Sinapsa
• Neurotransmiter
• Parkinsonova bolest
• Šizofrenija
• Droga
• Narkomanija

Dopamin na Wikimedia Commonsu.

• Dopmain na https://web.archive.org/web/20170123121031/http://neurotransmiteri.weebly.com/
• Šta je dopamin Arhivirano 12. 2. 2017. na Wayback Machine na workout.ba