Angiogeneza
Angiogeneza je fiziološki proces kojim nastaju novi krvni sudovi iz već postojećih,[1][2][3] nastalih u ranijoj fazi vaskulogeneze. Angiogeneza nastavlja rast vaskulature procesima nicanja i cijepanja.[4] Vaskulogeneza je embrionska formacija endotelnih ćelija iz mezodermnih ćelijskih prekursora,[5] i iz neovaskularizacija, iako rasprave nisu uvijek precizne (posebno u starijim tekstovima). Prve sudovi u razvoju embriona formiraju se putem vaskulogeneze, nakon čega je angiogeneza odgovorna za većinu, ako ne i cijeli, rast krvnih sudova tokom razvoja i u bolesti.[6]
| Angiogeneza | |
|---|---|
 Angiogeneza slijedi nakon vaskulogeneze | |
| Anatomska terminologija |
Angiogeneza je normalan i vitalni proces u rastu i razvoju, kao i zacjeljivanje rana i u stvaranju granulacijskog tkiva. Međutim, to je također temeljni korak u prijelazu tumora iz benignog stanja u maligno, što dovodi do upotrebe inhibitora angiogeneze u liječenju kancera. Suštinsku ulogu angiogeneze u rastu tumora prvi je predložio 1971. godine Judah Folkman, koji je tumore opisao kao "vruće i krvave","[7] ilustrirajući da su, barem za mnoge tipove tumora, karakteristični crvenilo perfuzija, pa čak i hiperemija.
Tipovi
Nicanje krvnih sudova
Klijanje u angiogenezi bio je prvi identificirani oblik angiogeneze i zbog toga je mnogo razumljivije od intususceptivne angiogeneze. Javlja se u nekoliko dobro karakteriziranih faza. Početni signal dolazi iz tkiva koja su lišena vaskulature. Hipoksija koja je zabilježena u ovim područjima uzrokuje da tkiva zahtijevaju prisutnost hranjivih tvari i kisika koji će omogućiti tkivu da obavlja metaboličke aktivnosti. Zbog toga će parenhimske ćeklije lučiti vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF-A) koji je proangiogeni faktor rasta.[8] Ovi biološki signali aktiviraju receptore na endotelnim ćelijama koji su prisutni u već postojećim krvnim sudovima. Drugo, aktivirane endotelne ćelije, poznate i kao vršne ćelije, počinju oslobađati enzime koji se nazivaju proteazama i koje razgrađuju baznu membranu, kako bi omogućile endotelnim čelijama da migriraju iz zida originalnog (roditeljskog) suda. Endotelna ćelija zatim proliferajući ulazi u okolni vanćelijski matriks i tvori čvrste klice koje povezuju susjedne sudove. Ćelije koje se razmnožavaju nalaze se iza vršnih ćelija i poznate su kao matične ćelije. Proliferacija ovih ćelija omogućuje da kapilarni izdanak raste istovremeno u dužinu.
Kako se klice šire prema izvoru angiogenog podražaja, endotelne ćelijee migriraju u tandemu, koristeći adhezijske molekule zvane integrini. Te klice tada tvore petlje kako bi postale punopravni sudovni lumen) dok ćelije migriraju na mjesto angiogeneze. Klijanje se događa brzinom od nekoliko milimetara dnevno i omogućava novim sudovima da rastu preko praznina u vaskulaturi. Znatno se razlikuje od angiogeneze cijepanjem jer tvori potpuno nove sudove, za razliku od cijepanja postojećih.
Intususceptivna angiogeneza
Intususceptivna angiogeneza, poznata i kao cjepajuća angiogeneza, je stvaranje noog krvnog suda cijepanjem postojeće na dvije.
Intususcepcija je prvi put primijećena kod neonatusnih pacova. U ovo tipu formiranja sudova, kapilarni zid se proteže u lumen, kako bi se jedan krvni sud podijelio na dva dijela. Postoje četiri faze intususceptivne angiogeneze. Prvo, dva suprotna kapilarna zida uspostavljaju kontaktnu zonu. Drugo, endotelni ćelijski spojevi reorganiziraju se i dvosloj suda se perforira, kako bi omogućilo faktorima rasta i ćelijama da prodru u lumen. Treće, jedro se formira između dva nova suda u zoni kontakta koje je ispunjeno pericitoma i miofibroblastima. Ove ćelije počinju polagati kolagenska vlakna u jedra kako bi osigurale vanćelijski matriks za rast lumena krvnih sudova. Konačno, jezgro je razrađena bez ikakvih promjena u osnovnoj strukturi. Intususcepcija je važna jer se radi o reorganizaciji postojećih ćelija. Omogućava ogromno povećanje broja kapilara, bez odgovarajućeg povećanja broja endotelnih ćelija. Ovo je posebno važno u razvoju embriona jer nema dovoljno resursa za stvaranje bogate mikrovaskulature s novim ćelijama svaki put kad se razvije novi sud.[9]
Fiziologija
Mehanička stimulacija
Mehanička stimulacija angiogeneze nije dobro okarakterizirana. Postoji značajna kontroverza u vezi s smicanjem naprezanja, djelovanjem na kapilare da izazove angiogenezu, iako sadašnja saznanja ukazuju da povećane kontrakcije mišića mogu povećati angiogenezu.[10] To može biti posljedica povećanja proizvodnje dušik-oksida tokom vježbanja. Dušik-oksid dovodi do vazodilatacije krvnih sudova.
Hemijska stimulacija
Hemijsku stimulaciju angiogeneze izvode različiti angiogeni proteini, npr. integrini i prostaglandini, uključujući nekoliko faktor rasta npr. VEGF, FGF.
Pregled
| Stimulator | Mehanizam | |
|---|---|---|
| FGF | Promocija proliferacije i diferencijacije endotelnih i glatkomišićnih ćelija i fibroblasta | |
| VEGF | Djelovanja na permeabilnost | |
| VEGFR i NRP-1 | Integracija signala preživljavanja | |
| Ang1 Ang2 | Stabilizacija krvnih sudova | |
| PDGF (BB-homodimer) i PDGFR | Aktivacija ćelija glatkih mišića | |
| TGF-β, endoglin i TGF-β-receptori | ↑Proizvodnja venćelijskog matriksa | |
| CCL2 | Regrutacija limfocita na mjesta upala | |
| Histamin | ||
| Integrini αVβ3, αVβ5 (?[11]) i α5β1 | Vezanje makromolekulskog matriksa i proteinaza | |
| VE-kadherin i CD31 | Spajanje endotelnih molekula | |
| Efrin | Determinacija formiranja arterija i vena o | |
| Aktivatori plazminogena | Remodeliranja vanćelijskog matriksa, otpuštanje i aktivacija faktora rasta | |
| Aktivator plazminogenskog inhibitora-1 | Stabilizacija okoline krvnih sudova | |
| COX-2 | Sintetaza dušik-oksida (eNOS) i COX-2 | |
| AC133 | Regulacija diferencijacije angioblasta | |
| ID1/ID3 | Regulacija endotelne transdiferencijacije | |
| Klasa 3 semaforina | Modulacija adhezije, migracije, proliferacije i apoptoze endotelnih ćelija. Mijenjanje vaskularne permeabilnosti [12] | |
| Nogo-A | Regulacija migracija i proliferacije endotelnih ćelija.[13] Alters vascular permeability.[14] |
Također pogledajte
Reference
Vanjski linkovi
- Angiogenesis for Heart Disease from Angioplasty.Org
- Angiogenesis - The Virtual Library of Biochemistry, Molecular Biology and Cell Biology Arhivirano 10. 10. 2021. na Wayback Machine
- Visualizing Angiogenesis with GFP
- NCI Understanding Cancer series on Angiogenesis
- Adair, TH; Montani, J-P (2010). Angiogenesis. San Rafael: Morgan & Claypool Life Sciences. PMID 21452444. A textbook on the topic freely available at NCBI.